I range di riferimento degli ormoni di cui si tratterà in queste pagine non sono stati pensati per individuare la funzione ottimale, bensì per identificare una malattia abbastanza grave da giustificare un intervento. Due obiettivi distinti, che producono numeri distinti.

La distinzione pesa soprattutto sugli ormoni che declinano con l’età. Un range di riferimento costruito su una popolazione con età media di 55 anni avrà un limite inferiore che riflette lo stato ormonale atteso di un cinquantacinquenne, non quello associato a una funzione preservata. Si prenda un uomo di 42 anni con testosterone a 330 ng/dL: rientra nel range di normalità di laboratorio per i maschi, leggermente sopra la soglia inferiore di 270 ng/dL. Si colloca però, all’incirca, al 12° percentile per gli uomini della sua età nei dati di popolazione. Sul referto, di questo, non c’è traccia.

Ecco in cosa, esattamente, falliscono i range di riferimento ormonali: accettano il declino correlato all’età invece di segnalarlo. Per i marcatori metabolici e cardiovascolari, rientrare nella norma resta almeno direzionalmente corretto come segnale di sicurezza, per quanto le soglie siano fissate in modo troppo permissivo. Per testosterone, DHEA-S e IGF-1, al contrario, rientrare nella norma può significare semplicemente che si sta declinando al ritmo previsto.

Questo è il terzo articolo della serie sugli esami del sangue. I due precedenti hanno trattato la salute metabolica e il rischio cardiovascolare. Qui si affronta il pannello ormonale: cosa non viene testato in un normale controllo annuale, quali sono le conseguenze degli ormoni in declino su massa muscolare, cognizione, umore e metabolismo basale, e come si presenta l’ottimale, marcatore per marcatore.

Perché i range di riferimento ormonali falliscono in modo diverso

Il primo articolo della serie descriveva il problema generale dei range di riferimento: rappresentano il 95 per cento centrale di chi è stato esaminato, non di una popolazione sana. Per la maggior parte dei marcatori il risultato è comunque utile dal punto di vista direzionale. Un LDL elevato punta verso un rischio reale; la soglia sarà anche troppo permissiva, ma la direzione è giusta.

I range ormonali introducono tuttavia un errore di natura diversa. Testosterone, DHEA-S e IGF-1 seguono traiettorie di declino prevedibili lungo l’arco della vita adulta e, quando il range di riferimento è derivato da una popolazione di età mista, il limite inferiore finisce per riflettere l’attrito degli anni. Il range dice se si sta declinando a ritmo normale, non se quel ritmo sia compatibile con una buona funzionalità a 45, 55 o 65 anni.

La tiroide aggiunge un secondo problema strutturale: il TSH non è un ormone tiroideo. È un segnale dell’ipofisi che richiede una maggiore produzione di ormone tiroideo. Misurarlo significa dunque misurare la domanda dell’ipofisi, non la risposta della tiroide. Un TSH normale può convivere benissimo con livelli subottimali di ormone tiroideo se l’ipofisi compensa segnalando con più intensità, ed è proprio quella compensazione l’aspetto che assume una disfunzione tiroidea precoce.

Sommati, questi due fallimenti fanno sì che un pannello annuale standard fornisca quasi nessuna informazione sull’ambiente ormonale che governa la preservazione muscolare, il metabolismo basale e la funzione cognitiva. Nessuno dei marcatori di cui si parlerà compare nella maggior parte degli esami annuali di routine e, quando vengono prescritti, i range di riferimento dicono soltanto se l’invecchiamento procede in modo regolare. Non se si possa fare meglio.

Tiroide: l’asse completo

La ghiandola tiroidea produce due ormoni: la tiroxina (T4) e la triiodotironina (T3). Il T4 rappresenta il prodotto dominante della secrezione tiroidea, circa l’80 per cento della produzione, mentre il T3 è la forma biologicamente attiva a livello cellulare. Il T4 funziona soprattutto come pro-ormone: circola verso i tessuti periferici, dove gli enzimi deiodinasi, principalmente nel fegato e nei reni, lo convertono in T3. Quella conversione, tuttavia, non è garantita. In presenza di stress cronico, restrizione calorica, malattia o carenza di selenio, la conversione da T4 a T3 viene parzialmente dirottata verso il reverse T3, una forma inattiva che compete con il T3 ai recettori dell’ormone tiroideo senza attivarli.

Sul piano clinico la conseguenza è una scissione fra ciò che il pannello standard misura e ciò che accade davvero a livello cellulare. Un esame della funzione tiroidea limitato al solo TSH, o al TSH e al T4 totale, può apparire del tutto normale in una persona la cui conversione periferica è compromessa e la cui disponibilità di ormone tiroideo attivo si trova ben al di sotto dell’ottimale.

Il TSH, ormone tireostimolante, è prodotto dall’ipofisi in risposta ai livelli circolanti di ormone tiroideo: cala il T3 o il T4 e il TSH sale per stimolarne la produzione; salgono il T3 o il T4 e il TSH scende. La relazione è logaritmica, ragion per cui piccole variazioni di free T4 e free T3 producono oscillazioni sproporzionatamente ampie del TSH. Ne consegue che il TSH è un rilevatore sensibile delle disfunzioni tiroidee marcate, molto meno di quell’intervallo subottimale in cui i sintomi ci sono, eppure l’ipofisi riesce ancora a compensare spingendo il TSH verso la parte alta del range di riferimento.

Il range di riferimento standard di laboratorio per il TSH va, nella maggior parte dei casi, da circa 0,4 a 4,0 mIU/L. Il limite superiore riflette la soglia oltre la quale la malattia tiroidea conclamata diventa altamente probabile, non il punto a partire dal quale la funzione tiroidea comincia a deteriorarsi. Un’analisi del 2005 di Wartofsky e Dickey ha riesaminato i dati epidemiologici sul range di riferimento del TSH e ha sostenuto che il vero range di normalità, in una popolazione priva di malattia tiroidea e di anticorpi, è sensibilmente più ristretto: circa 0,5-2,5 mIU/L. Un TSH di 3,5 mIU/L rientra nei valori accettati dalla maggior parte dei laboratori, ma sul piano funzionale, in una persona con sintomi rilevanti, può rappresentare un’ipofisi che sta lavorando più del dovuto.^[1]

Il free T4 e il free T3 misurano la frazione non legata, biologicamente disponibile, di ciascun ormone. T4 e T3 totali, viceversa, includono anche la frazione legata alle proteine, che è inattiva. Le frazioni libere risultano pertanto clinicamente più informative. Un free T3 nel quarto inferiore del range, combinato con un free T4 nella norma e un TSH che tende all’alto, descrive un quadro compatibile con una conversione compromessa. I laboratori lo refertano senza alcun commento. Eppure si correla con affaticamento, intolleranza al freddo, rallentamento cognitivo, perdita di capelli e difficoltà a mantenere la composizione corporea: sintomi spesso liquidati come normale invecchiamento.

Gli anticorpi anti-tireoperossidasi (TPO-Ab) e anti-tireoglobulina (TgAb) valutano l’attività autoimmune diretta contro la tiroide. La tiroidite di Hashimoto, in cui il sistema immunitario attacca il tessuto tiroideo, è la causa più frequente di ipotiroidismo nei paesi sviluppati e la condizione autoimmune più diffusa in assoluto, con una stima di circa il 5 per cento della popolazione generale.^[2] Gli anticorpi possono risultare elevati anche per anni prima che il TSH diventi anomalo: ecco perché un TSH che sale di anno in anno restando dentro il range di normalità è un segnale più rilevante di qualsiasi singola lettura.

Un pannello tiroideo completo prevede pertanto TSH, free T4, free T3 e anticorpi TPO. Il reverse T3 aggiunge contesto in particolare quando il free T3 risulta basso-normale rispetto al free T4. Il solo TSH non basta.

Testosterone: totale, libero e SHBG

Quasi tutto il testosterone circolante è legato a proteine ed è biologicamente inattivo. La sex hormone-binding globulin (SHBG) lo lega in modo stretto, rendendolo non disponibile per l’assorbimento cellulare; l’albumina lo lega più debolmente, e quella frazione è considerata biodisponibile. Il testosterone libero, circa il 2-3 per cento del totale, è invece la quota non legata, immediatamente pronta per il legame al recettore. Testosterone totale e libero possono divergere in modo notevole. Un uomo con testosterone totale di 600 ng/dL e SHBG elevata può avere un testosterone libero paragonabile a quello di un uomo con testosterone totale di 380 ng/dL e SHBG nella norma. Gli ambienti ormonali, materialmente, sono molto diversi. Il testosterone totale non li distingue.

La SHBG aumenta con l’età. Negli uomini cresce di circa l’1-2 per cento all’anno dopo i 40, ragion per cui persino un testosterone totale stabile corrisponde, nel tempo, a un testosterone libero in calo. Le condizioni che fanno salire ulteriormente la SHBG, fra cui eccesso di alcol, restrizione calorica, ipotiroidismo e malattie epatiche, amplificano la divergenza. Un’analisi longitudinale del Massachusetts Male Aging Study ha rilevato che, con l’avanzare dell’età, testosterone totale e biodisponibile si allontanano sempre di più: gli uomini sui settant’anni avevano una quota di testosterone totale legato alla SHBG, in termini di frazione del totale, sensibilmente più alta rispetto ai quarantenni, anche a parità di valori complessivi.^[3]

L’European Male Aging Study ha arruolato 3.369 uomini fra i 40 e i 79 anni in otto centri europei e rappresenta l’analisi pubblicata più rigorosa del testosterone e delle sue conseguenze funzionali negli uomini che invecchiano. Lo studio ha mostrato che la combinazione di tre sintomi sessuali, ovvero riduzione delle erezioni mattutine, calo dei pensieri sessuali e disfunzione erettile, abbinata a un testosterone totale inferiore a 11 nmol/L (circa 317 ng/dL), identificava nel modo più affidabile l’ipogonadismo tardivo sintomatico. Ha rilevato inoltre che un testosterone libero inferiore a 220 pmol/L si associava in modo indipendente a esiti avversi pur con un testosterone totale nella norma, e che il solo totale individuava soltanto una frazione degli uomini con compromissione funzionale significativa.^[4]

Oltre ai sintomi, il testosterone basso ha effetti misurabili sulla composizione corporea e sulla funzione metabolica. Favorisce l’accumulo di grasso viscerale, e il grasso viscerale esprime l’aromatasi, l’enzima che converte il testosterone in estradiolo. Si innesca così un circolo che si autoalimenta: il testosterone basso favorisce l’aumento di grasso, l’aumento di grasso intensifica l’attività dell’aromatasi, l’aromatasi converte più testosterone in estradiolo, riducendo ulteriormente il testosterone e alzando gli estrogeni. Insulino-resistenza e adiposità elevata, peraltro, abbassano il testosterone, e a sua volta il testosterone basso promuove insulino-resistenza e adiposità.

Un’analisi del 2007, condotta su dati relativi a tre campioni trasversali di uomini americani, ha rilevato che i livelli di testosterone negli Stati Uniti erano calati in modo sostanziale tra le coorti, indipendentemente da età, IMC, fumo e altri fattori confondenti misurati. Un sessantacinquenne della coorte 2002-2004 presentava livelli di testosterone circa il 15 per cento inferiori a quelli di un sessantacinquenne misurato fra il 1987 e il 1989. La causa di questo declino di coorte non è stata individuata.^[5]

Una valutazione completa richiede dunque testosterone totale, testosterone libero e SHBG. Il prelievo va fatto al mattino: il testosterone segue infatti un ritmo diurno, con picco nelle prime ore e calo durante la giornata, e un prelievo pomeridiano può risultare dal 25 al 30 per cento più basso di uno mattutino nello stesso soggetto. Vale la pena aggiungere l’estradiolo se il grasso corporeo è elevato o se il testosterone totale è basso-intermedio, poiché il rapporto testosterone-estradiolo ha implicazioni cliniche indipendenti dai due valori presi singolarmente.

DHEA-S: il marcatore che raggiunge il picco a venticinque anni

Il deidroepiandrosterone solfato (DHEA-S) è un ormone steroideo prodotto soprattutto dalla corteccia surrenale. È lo steroide più abbondante in circolo e funge da precursore primario di androgeni ed estrogeni nei tessuti periferici: la conversione nel muscolo, nella pelle, nelle ossa e nel cervello produce localmente testosterone, diidrotestosterone ed estradiolo, integrando ciò che arriva dagli ormoni circolanti.

Il DHEA-S segue la curva di declino più prevedibile di tutta l’endocrinologia. La produzione tocca il picco intorno ai venticinque anni, per poi calare di circa il 2-3 per cento all’anno nel resto della vita adulta. Un’analisi del 1984 di Orentreich e colleghi ha seguito i partecipanti dai vent’anni agli ottant’anni e ha documentato la traiettoria con precisione: il declino è continuo, approssimativamente lineare su scala logaritmica, e sostanzialmente universale tra individui e popolazioni studiate. A 70 anni la maggior parte delle persone possiede il 20-30 per cento del livello di picco raggiunto a 25.^[6]

Per i range di riferimento, la conseguenza è diretta. I valori normali di DHEA-S stratificati per età riflettono un livello associato al declino atteso, non alla funzione preservata: essere normali per la propria età significa solo che il DHEA-S è sceso al ritmo previsto. Non dice se quel livello stia ancora sostenendo adeguatamente la sintesi ormonale periferica e le funzioni cellulari a cui il DHEA-S contribuisce.

Uno studio prospettico della coorte EPIC-Norfolk ha mostrato che un DHEA-S più basso si associava a una mortalità per tutte le cause significativamente più alta negli uomini anziani, indipendentemente dai fattori confondenti consolidati, fra cui età, IMC, fumo e malattie preesistenti. Gli uomini nel quintile più basso di DHEA-S registravano una mortalità decisamente maggiore rispetto a quelli dei quintili superiori nell’arco del follow-up.^[7] Associazioni analoghe sono state riportate per forza muscolare, densità ossea e funzione cognitiva in molte grandi coorti, sebbene le evidenze restino meno solide rispetto a testosterone o tiroide, in parte perché il DHEA-S è difficile da studiare isolatamente vista la sua natura di precursore di molteplici ormoni a valle.

La difficoltà del DHEA-S come target di monitoraggio sta nell’assenza di un range ottimale ampiamente accettato e sostenuto da dati di intervento netti. Gli studi di supplementazione hanno prodotto risultati variabili, in parte perché la conversione dal DHEA agli ormoni a valle differisce molto tra individui e tra sessi. Quello che il marcatore offre è un indice della riserva surrenalica e un segnale di traiettoria: misurato longitudinalmente nel corso degli anni, quantifica il tasso di declino surrenalico e individua il momento in cui quel declino entra in un range associato, nella letteratura prospettica, a esiti funzionali avversi.

IGF-1: il proxy dell’ormone della crescita

Il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) è prodotto soprattutto nel fegato in risposta alla stimolazione dell’ormone della crescita. L’ormone della crescita viene rilasciato dall’ipofisi in modo pulsatile, soprattutto durante il sonno e l’esercizio, il che rende impraticabile misurarlo direttamente: un singolo prelievo dirà soltanto se nei minuti precedenti si è verificato un impulso. L’IGF-1, che integra la produzione dell’ormone della crescita nel tempo grazie a un’emivita di 12-15 ore, è lo standard di riferimento per valutarne lo stato.

L’IGF-1 media molti degli effetti anabolici dell’ormone della crescita: promuove la sintesi proteica nel muscolo scheletrico, stimola la formazione ossea, sostiene la sopravvivenza neuronale e la plasticità sinaptica, guida la riparazione tissutale. La produzione tocca il picco in tarda adolescenza, cala fra i venti e i trenta e continua a scendere lungo tutta l’età adulta. A 70 anni l’IGF-1 circolante si colloca ben al di sotto dei livelli tipici di una persona sana di 30.

Un IGF-1 basso si associa a riduzione della massa muscolare, recupero fisico compromesso e perdita accelerata di densità ossea. Il rapporto tra IGF-1 e sintesi proteica muscolare è ben caratterizzato: l’IGF-1 attiva nel muscolo la via PI3K-Akt-mTOR, la stessa cascata di segnalazione che l’allenamento di resistenza stimola attraverso il carico meccanico. Il declino dell’IGF-1 legato all’età spiega in parte perché gli adulti più anziani mostrano una risposta anabolica attenuata allo stesso stimolo allenante che, nei più giovani, produce un adattamento robusto. L’articolo sull’allenamento di resistenza di questo sito approfondisce il tema. Le tre principali leve comportamentali che mantengono l’IGF-1 sono l’esercizio fisico, un apporto proteico adeguato e la qualità del sonno, che determina l’ampiezza degli impulsi notturni di ormone della crescita.

L’IGF-1 porta con sé una complicazione che nessun altro marcatore di questa serie possiede. È un fattore di crescita, e i fattori di crescita non limitano la loro azione proliferativa ai bersagli desiderati. Diversi studi prospettici hanno collegato un IGF-1 circolante più alto a un aumento del rischio di tumori ormono-sensibili. Un’analisi prospettica del 1998 ha rilevato che gli uomini nel quartile più alto di IGF-1 plasmatico avevano un rischio di cancro alla prostata oltre quattro volte superiore a quelli del quartile più basso, un’associazione rimasta significativa anche dopo aggiustamento per antigene prostatico specifico e altri confondenti.^[8] Le associazioni con cancro al seno premenopausale e cancro del colon-retto sono state replicate in numerose grandi coorti.

Si crea così un range ottimale a forma di U che nessun altro marcatore di questa serie presenta. Un IGF-1 molto basso si associa a scarsa funzione fisica, recupero compromesso e, secondo alcune evidenze, a un aumento della mortalità per tutte le cause; un IGF-1 molto alto si associa a un aumento del rischio oncologico. La zona compresa fra circa 150 e 250 ng/mL è quella in cui la maggior parte dei ricercatori orientati alla longevità colloca il target per gli adulti, con la cautela che le evidenze non sono abbastanza fini da trattare un numero preciso come limite invalicabile. A differenza di testosterone e ormoni tiroidei, con l’IGF-1 l’obiettivo non è massimizzare, bensì capire dove ci si trovi sulla curva e calibrare di conseguenza le leve disponibili.

Il monitoraggio ormonale nelle donne

Il framework dei quattro marcatori descritto sopra riguarda ormoni che seguono una traiettoria di declino prevedibile. Negli uomini il monitoraggio consiste in larga parte nel tracciare quel declino rispetto a una linea di base. Nelle donne il quadro cambia di natura. Estradiolo e progesterone fluttuano in modo marcato lungo il ciclo mestruale, oscillano in modo erratico nella transizione perimenopausale che può durare anni prima dell’ultima mestruazione, per poi stabilizzarsi su livelli postmenopausali categoricamente diversi da quelli premenopausali. Un singolo prelievo, senza sapere a che punto del ciclo è stato fatto, non significa quasi nulla.

Estradiolo

L’estradiolo (E2) è l’estrogeno primario nelle donne in premenopausa e il principale motore degli effetti a valle su ossa, funzione cardiovascolare, cognizione, metabolismo lipidico e umore. Viene prodotto nelle ovaie in risposta alla stimolazione dell’FSH, con una quota secondaria di produzione nel tessuto adiposo attraverso l’aromatizzazione.

Nelle donne in premenopausa l’estradiolo segue un pattern specifico del ciclo. Un prelievo al giorno 2 o 3, nelle prime fasi follicolari, cattura il valore basale usato per valutare la riserva ovarica e lo stato estrogenico indipendente dal ciclo; in quel momento i valori si attestano in genere fra 20 e 80 pg/mL. L’estradiolo tocca il picco intorno all’ovulazione, fra 200 e 500 pg/mL, cala, risale a un picco luteale più contenuto e diminuisce poi prima del ciclo successivo. Interpretare un singolo risultato di estradiolo senza conoscere il giorno del ciclo del prelievo non ha alcun senso clinico.

In perimenopausa l’estradiolo, prima di calare, diventa erratico: può risultare anomalmente alto in un ciclo e basso in quello successivo, di pari passo con l’irregolarità dello sviluppo follicolare. Una singola lettura normale in perimenopausa offre una falsa rassicurazione; il segnale rilevante è la traiettoria nell’arco di più cicli. Dopo la menopausa l’estradiolo si stabilizza sotto i 30 pg/mL circa, derivando soprattutto dall’aromatizzazione periferica anziché dalla produzione ovarica. A questi livelli, gli effetti protettivi su sistema cardiovascolare, ossa e cognizione si riducono in modo sostanziale.

FSH: il marcatore della transizione

L’ormone follicolo-stimolante guida lo sviluppo dei follicoli ovarici. Man mano che la riserva follicolare si esaurisce, l’ipofisi compensa alzando l’FSH per stimolare con più forza i follicoli residui. L’aumento dell’FSH al giorno 3 del ciclo è in genere il primo segnale misurabile di un declino della funzione ovarica, e si manifesta prima del calo dell’estradiolo.

È qui che l’FSH aggiunge valore clinico rispetto al solo estradiolo. In perimenopausa precoce l’estradiolo può apparire normale proprio perché l’FSH elevato sta stimolando con successo i follicoli rimanenti. Un FSH persistentemente superiore a 25 IU/L in due misurazioni effettuate in cicli distinti è il criterio standard per la transizione menopausale. L’FSH postmenopausale supera in genere 40-70 IU/L. Il sistema di stadiazione STRAW+10, attuale standard internazionale per la classificazione dell’invecchiamento riproduttivo, utilizza l’FSH insieme all’irregolarità del ciclo come criteri primari.^[9]

Progesterone

Il progesterone è prodotto dal corpo luteo dopo l’ovulazione. Un prelievo nella fase luteale intermedia, circa 7 giorni dopo l’ovulazione, intorno ai giorni 19-22 in un ciclo di 28, con valore superiore a 10 ng/mL conferma che l’ovulazione è avvenuta. Valori inferiori a 5 ng/mL nella stessa fase indicano un ciclo anovulatorio: non si è formato alcun corpo luteo e non è stato prodotto progesterone.

I cicli anovulatori diventano via via più frequenti in perimenopausa, anni prima che FSH ed estradiolo si spostino nei range postmenopausali. Una donna può quindi avere mestruazioni regolari pur da cicli anovulatori, e sperimentare al tempo stesso le conseguenze della carenza di progesterone: sonno disturbato, alterazioni dell’umore, esposizione endometriale a estrogeni non contrastati. Un progesterone luteale intermedio inferiore a 5 ng/mL, accanto a FSH ed estradiolo nella norma, identifica questo pattern quando nessuno dei due marcatori, da solo, ci riuscirebbe.

Testosterone e SHBG nelle donne

Il testosterone totale femminile si colloca a circa il 5-10 per cento dei livelli maschili, in genere fra 15 e 70 ng/dL. Quasi tutti i dosaggi clinici del testosterone sono stati progettati e calibrati sulle concentrazioni maschili: la loro precisione ai livelli femminili è scarsa, e i risultati degli immunodosaggi standard nelle donne presentano un errore di misura sostanziale. Una misurazione accurata in questo intervallo richiede la cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa in tandem (LC-MS/MS), un metodo non universalmente disponibile al di fuori dei centri accademici o specialistici. Per queste ragioni, una dichiarazione di posizione dell’Endocrine Society sulla misurazione del testosterone ha indicato gli immunodosaggi standard come inadatti all’uso di routine nelle donne.^[10]

La SHBG, nelle donne, è ulteriormente complicata dallo stato estrogenico. Gli estrogeni stimolano la produzione di SHBG: chi assume contraccettivi orali combinati o terapia sostitutiva estrogenica può dunque avere una SHBG due o tre volte superiore rispetto a chi non è in terapia ormonale, pur a parità di testosterone totale. Il testosterone libero diventa, di conseguenza, particolarmente critico nelle donne, mentre il testosterone totale, preso da solo, è particolarmente inaffidabile.

Dopo la menopausa la produzione ovarica di testosterone si riduce in modo sostanziale, dimezzando circa il testosterone circolante rispetto al valore basale premenopausale. La combinazione di testosterone in calo, DHEA-S in calo e SHBG in aumento produce una riduzione composta dell’attività androgenica che contribuisce alla perdita di massa muscolare, libido ed energia dopo la menopausa, e che i pannelli standard non rilevano.

Quattro marcatori e come si presenta l’ottimale

Per ciascun marcatore vengono trattate tre cose: cosa misura, perché il range di riferimento fissa il target sbagliato, e come si presenta l’ottimale per un monitoraggio ormonale proattivo.

TSH

Il TSH misura il segnale di domanda dell’ipofisi alla tiroide, non la produzione della tiroide. È sensibile alle disfunzioni rilevanti e meno sensibile all’intervallo subottimale in cui è in atto una compensazione precoce.

Range di riferimento standard: circa 0,4-4,0 mIU/L. Ottimale per la maggior parte degli adulti senza malattia tiroidea nota: 1,0-2,0 mIU/L. Un TSH di 3,5 mIU/L è tecnicamente normale, ma in una persona con sintomi rilevanti può rappresentare un’ipofisi che lavora più del dovuto. Il solo TSH non basta: vanno prescritti insieme free T4 e free T3, e aggiunti gli anticorpi TPO per valutare la tiroidite di Hashimoto, soprattutto in chi ha familiarità per malattia tiroidea o un trend di TSH in aumento inspiegabile nel tempo.

Free T3 e free T4

Il free T4 è il pro-ormone biologicamente inattivo che la tiroide produce. Il free T3 è la forma attiva generata dalla conversione periferica. Il loro rapporto riflette l’efficienza di tale conversione.

La maggior parte dei range di laboratorio per il free T3 va da circa 2,3 a 4,2 pg/mL; l’ottimale si colloca nella metà superiore. I range del free T4 variano in base al dosaggio, ma in genere si muovono fra 0,8 e 1,8 ng/dL. Un free T3 nel quarto inferiore del suo range, combinato con un free T4 nella norma e un TSH vicino al limite alto del normale, descrive una conversione compromessa: la tiroide produce T4 in modo adeguato, ma la conversione in T3 attiva è parzialmente bloccata. I pannelli standard non lo colgono.

Testosterone totale + testosterone libero + SHBG

Il testosterone totale misura tutto il testosterone circolante, a prescindere dalla disponibilità. Il testosterone libero misura la frazione immediatamente attiva. La SHBG determina quanta parte del totale risulti legata e non disponibile.

Range di riferimento standard del testosterone totale negli uomini: 270-1070 ng/dL. I dati di popolazione degli studi sull’invecchiamento collocano la mediana per gli uomini sani fra i quaranta e i cinquant’anni intorno a 400-600 ng/dL; il limite inferiore del range di riferimento riflette l’ipogonadismo clinico, non uno stato funzionale basso-normale. Ottimale per la maggior parte degli uomini: testosterone totale sopra i 500 ng/dL, con testosterone libero nel terzo superiore del range di laboratorio. Una SHBG sopra i 40 nmol/L riduce sensibilmente il testosterone libero anche a fronte di valori totali nella norma. Il prelievo va fatto al mattino: i prelievi pomeridiani non sono comparabili.

Per le donne, range di riferimento rilevanti e zone ottimali differiscono sostanzialmente in base alla fase della vita. Il principio, tuttavia, resta lo stesso: il testosterone libero è più informativo del totale, e per interpretare entrambi è necessario misurare la SHBG.

DHEA-S

Il DHEA-S misura la produzione surrenalica del precursore primario di androgeni ed estrogeni nei tessuti periferici. I range di riferimento stratificati per età accolgono il declino atteso anziché identificare un livello favorevole alla salute.

Una singola lettura dice dove ci si colloca rispetto ai pari. Il monitoraggio longitudinale, con una misurazione ogni uno o due anni, dice se si sta declinando più velocemente o più lentamente del previsto e se il livello stia scivolando verso il range associato a esiti funzionali avversi negli studi prospettici. Il livello associato a esiti favorevoli nei dati epidemiologici si colloca verso il limite superiore del range aggiustato per età, non semplicemente al suo interno.

IGF-1

L’IGF-1 misura la produzione integrata di ormone della crescita e riflette l’ambiente ormonale anabolico che sostiene muscoli, ossa e riparazione dei tessuti.

I range di riferimento standard per gli adulti vanno da circa 100 a 310 ng/mL, con variazioni per età e sesso. La zona clinicamente rilevante per un monitoraggio orientato alla longevità si colloca attorno a 150-250 ng/mL. Sotto i 120 ng/mL si profila una produzione di ormone della crescita compromessa, con conseguenze a valle su muscolo, recupero e ossa. Sopra i 300 ng/mL è opportuna una valutazione del rischio oncologico, soprattutto negli uomini più anziani. L’obiettivo è restare dentro il range e capire cosa stia trainando il livello: adeguatezza dell’esercizio, apporto proteico e qualità del sonno.

Cosa richiedere

Nessuno di questi esami rientra in un normale controllo annuale. Ciascuno va richiesto esplicitamente.

Pannello tiroideo. Specificare TSH, free T4, free T3 e anticorpi TPO. La maggior parte dei laboratori prevede di default il solo TSH, o al massimo TSH e T4 totale; le frazioni libere vanno richieste in modo esplicito. Alcuni clinici non conoscono la razionale clinica del free T3: precisare che valuta la conversione periferica da T4 a T3, che il solo TSH non è in grado di rilevare, di solito risolve la discussione.

Pannello del testosterone. Prescrivere testosterone totale, testosterone libero (oppure libero calcolato a partire da totale e SHBG) e SHBG. Specificare il prelievo mattutino: quelli pomeridiani sono sistematicamente dal 25 al 30 per cento più bassi. Aggiungere l’estradiolo negli uomini con grasso corporeo elevato, testosterone totale basso-normale o sintomi compatibili con un’aumentata attività dell’aromatasi.

DHEA-S. Un singolo prelievo, senza necessità di digiuno. Disponibile in qualsiasi laboratorio che esegua un pannello ormonale completo. L’applicazione più utile è quella longitudinale: stabilire una linea di base e ripetere ogni uno o due anni.

IGF-1. È preferibile un prelievo a digiuno; lo stato nutrizionale influisce sulla produzione epatica di IGF-1. Interpretare il dato rispetto al range di riferimento specifico per età e sesso, tenendo presente che la zona ottimale è più ristretta del range di riferimento completo a entrambe le estremità.

Per le donne: marcatori aggiuntivi. Pannello tiroideo, DHEA-S e IGF-1 si applicano a entrambi i sessi. Al posto del pannello del testosterone maschile vanno richiesti:

• Estradiolo (E2) + FSH. Prelievo al giorno 2 o 3 del ciclo per una linea di base indipendente dal ciclo. Annotare il giorno del ciclo sulla richiesta: un risultato di estradiolo senza data non è interpretabile. L’FSH dello stesso giorno fornisce un contesto sulla riserva ovarica che il solo estradiolo non può dare.
• Progesterone luteale intermedio. Prelievo circa 7 giorni dopo l’ovulazione (giorni 19-22 in un ciclo di 28) per confermare che l’ovulazione sia avvenuta. Non rilevante dopo la menopausa.
• Testosterone totale + testosterone libero + SHBG. Richiedere la metodologia LC-MS/MS se disponibile: gli immunodosaggi standard sono imprecisi alle concentrazioni femminili. La SHBG è particolarmente importante nelle donne in contraccezione ormonale o in terapia con estrogeni, dove può risultare due o tre volte più alta rispetto al valore basale senza terapia.

Per le donne in postmenopausa il prelievo di estradiolo e FSH può avvenire in qualsiasi giorno, senza vincoli di tempistica del ciclo. Un FSH persistentemente sopra i 25 IU/L in due prelievi separati conferma la transizione menopausale; l’FSH postmenopausale supera in genere 40 IU/L.

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Il normale controllo annuale è stato pensato per rilevare disfunzioni avanzate nei sistemi d’organo, non per tracciare l’ambiente ormonale che governa il funzionamento di quegli stessi sistemi. Muscoli, ossa, metabolismo, cognizione e umore dipendono tutti dagli assi ormonali di cui si è parlato. Nessuno di essi viene testato di routine. Tutti possono esserlo in un singolo prelievo.

Il prossimo articolo della serie riguarda la funzione degli organi: i marcatori epatici al di là di ALT e AST, la funzione renale al di là della creatinina, e i marcatori che separano la diagnosi di malattia avanzata dal monitoraggio precoce della traiettoria.

Precedente: Il 65 percento

Riferimenti

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