Gli intervalli di riferimento per gli ormoni trattati in questo articolo non sono stati concepiti per individuare una funzionalità ottimale. Sono stati pensati per identificare patologie abbastanza gravi da giustificare un intervento clinico. Questi due obiettivi producono numeri diversi.

Tale distinzione risulta particolarmente rilevante per gli ormoni che diminuiscono con l’età. Un intervallo di riferimento costruito su una popolazione testata la cui età media è di 55 anni avrà un limite inferiore che riflette lo stato ormonale atteso per un cinquantacinquenne, non quello associato a una funzionalità preservata. Un quarantaduenne con un testosterone a 330 ng/dL rientra nell’intervallo di normalità del laboratorio per gli uomini, collocandosi poco sopra il limite inferiore di 270 ng/dL. Al tempo stesso, secondo i dati demografici, si trova all’incirca nel dodicesimo percentile per gli uomini della sua età. Il referto di laboratorio, tuttavia, non farà menzione di questo dettaglio.

È proprio in questo che risiede la debolezza intrinseca degli intervalli di riferimento ormonali: invece di segnalare il declino legato all’età, lo assecondano. Per i marcatori metabolici e cardiovascolari, rientrare nella norma rappresenta un segnale di sicurezza quantomeno corretto nella direzione, anche se le soglie sono impostate in modo troppo conservativo. Per testosterone, DHEA-S e IGF-1, trovarsi nel range di normalità può semplicemente significare che si sta invecchiando al ritmo previsto.

Questo è il terzo articolo della serie dedicata agli esami del sangue. I due precedenti hanno trattato la salute metabolica e il rischio cardiovascolare. Il presente testo esamina invece il quadro ormonale: cosa sfugge ai normali controlli annuali, quali conseguenze ha il calo degli ormoni su massa muscolare, funzioni cognitive, umore e metabolismo basale, e quali sono i valori ottimali per ciascun marcatore.

Perché gli intervalli di riferimento ormonali falliscono in modo diverso

Il primo articolo di questa serie descriveva il problema generale degli intervalli di riferimento: essi rappresentano il 95 per cento centrale di chiunque si sia sottoposto al test, non di una popolazione sana. Per la maggior parte dei marcatori, ciò produce un intervallo che offre comunque un orientamento utile. Un livello elevato di LDL indica un rischio reale; la soglia è troppo permissiva, ma la direzione è corretta.

Gli intervalli ormonali introducono un errore di natura diversa. Testosterone, DHEA-S e IGF-1 seguono tutti traiettorie di declino prevedibili nel corso della vita adulta. Quando un intervallo di riferimento viene ricavato da una popolazione testata di età mista, il limite inferiore riflette il logoramento legato all’età. L’intervallo indica se il declino procede a un ritmo normale, ma non chiarisce se tale ritmo sia compatibile con una buona funzionalità a 45, 55 o 65 anni.

La tiroide aggiunge un secondo problema strutturale: il TSH non è un ormone tiroideo. È un segnale ipofisario che richiede una maggiore produzione di ormoni tiroidei. Misurare il TSH significa misurare la richiesta dell’ipofisi, non la risposta della tiroide. Un TSH normale può coesistere con livelli ormonali tiroidei non ottimali se l’ipofisi sta compensando aumentando l’intensità del segnale; del resto, è proprio in questa compensazione che si manifesta una disfunzione tiroidea precoce.

Insieme, queste due falle fanno sì che un esame annuale standard non fornisca quasi alcuna informazione sull’ambiente ormonale che governa il mantenimento muscolare, il metabolismo e le funzioni cognitive. Nessuno dei marcatori trattati in questo articolo compare nella maggior parte dei controlli di routine. Anche quando vengono prescritti, gli intervalli di riferimento indicano solo se l’invecchiamento rientra nella norma, tacendo sulla possibilità di ottenere risultati migliori.

Tiroide: l’asse completo

La ghiandola tiroidea produce due ormoni: la tiroxina (T4) e la triiodotironina (T3). La T4 è il prodotto dominante della secrezione tiroidea, rappresentando circa l’80 per cento della produzione totale. La T3 è invece la forma biologicamente attiva a livello cellulare. La T4 funziona principalmente come proormone: circola verso i tessuti periferici dove viene convertita in T3 dagli enzimi deiodinasi, soprattutto nel fegato e nei reni. Questa conversione, tuttavia, non è garantita. In condizioni di stress cronico, restrizione calorica, malattia o carenza di selenio, la conversione da T4 a T3 viene parzialmente deviata verso la reverse T3, una forma inattiva che compete con la T3 sui recettori degli ormoni tiroidei senza attivarli.

La conseguenza clinica è una frattura tra ciò che viene misurato dagli esami standard e ciò che accade realmente a livello cellulare. Un check-up tiroideo che includa solo il TSH, o il TSH e la T4 totale, può mostrare risultati normali in un individuo la cui conversione periferica è compromessa e la cui disponibilità di ormone tiroideo attivo è nettamente inferiore a quella ottimale.

Il TSH, o ormone tireostimolante, viene prodotto dall’ipofisi in risposta ai livelli di ormoni tiroidei in circolo. Quando questi ultimi diminuiscono, il TSH aumenta per stimolarne una maggiore produzione; quando aumentano, il TSH diminuisce. Si tratta di una relazione logaritmica: piccole variazioni della T4 e della T3 libere producono cambiamenti sproporzionatamente ampi nel TSH. Ciò rende il TSH un rilevatore sensibile delle disfunzioni tiroidee significative, ma assai meno efficace nell’individuare quella fascia subottimale in cui i sintomi sono reali ma l’ipofisi riesce ancora a compensare, spingendo il TSH verso la parte alta dell’intervallo di riferimento.

L’intervallo di riferimento standard per il TSH nei laboratori va da circa 0,4 a 4,0 mIU/L. Il limite superiore riflette la soglia oltre la quale una malattia tiroidea conclamata è altamente probabile, non il punto in cui la funzionalità della ghiandola inizia a diminuire. Un’analisi del 2005 condotta da Wartofsky e Dickey ha esaminato i dati epidemiologici relativi all’intervallo di riferimento del TSH, sostenendo che il vero range di normalità per una popolazione priva di malattie e anticorpi tiroidei è sostanzialmente più ristretto, compreso tra 0,5 e 2,5 mIU/L circa. Un TSH di 3,5 mIU/L rientra nell’intervallo accettato dalla maggior parte dei laboratori. A livello funzionale, in una persona sintomatica, potrebbe indicare che l’ipofisi sta lavorando più del dovuto.^[1]

La T4 libera e la T3 libera misurano la frazione non legata e biologicamente disponibile di ciascun ormone. La T4 e la T3 totali includono la frazione legata alle proteine, che è inattiva. Le misurazioni delle frazioni libere sono clinicamente più informative. Una T3 libera nel quarto inferiore dell’intervallo di riferimento, combinata a una T4 libera nella fascia media e a un TSH tendente al limite superiore della norma, descrive un quadro compatibile con una conversione compromessa. I laboratori refertano questi valori senza aggiungere commenti. Eppure, un quadro simile è correlato ad affaticamento, intolleranza al freddo, deficit cognitivi, caduta dei capelli e difficoltà nel mantenere la composizione corporea, tutti sintomi spesso attribuiti al normale invecchiamento.

Gli anticorpi anti-tireoperossidasi (TPO-Ab) e anti-tireoglobulina (TgAb) valutano l’attività autoimmune diretta contro la tiroide. La tiroidite di Hashimoto, in cui il sistema immunitario attacca il tessuto tiroideo, è la causa più comune di ipotiroidismo nei Paesi sviluppati e la patologia autoimmune più diffusa in assoluto, con una stima che coinvolge circa il 5 per cento della popolazione generale.^[2] Gli anticorpi possono risultare elevati per anni prima che il TSH diventi anormale. Questo spiega perché un TSH che tende al rialzo anno dopo anno, pur restando nell’intervallo di normalità, sia un segnale molto più significativo di qualsiasi singola lettura.

Un pannello tiroideo completo comprende TSH, T4 libera, T3 libera e anticorpi TPO. La reverse T3 aggiunge contesto specifico quando la T3 libera è ai limiti inferiori della norma rispetto alla T4 libera. Affidarsi al solo TSH non è sufficiente.

Testosterone: totale, libero e SHBG

La maggior parte del testosterone in circolo è legata alle proteine ed è biologicamente inattiva. La globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) si lega saldamente al testosterone, rendendolo indisponibile per l’assorbimento cellulare. L’albumina si lega invece in modo debole; questa frazione è considerata biodisponibile. Il testosterone libero, pari a circa il 2-3 per cento del totale, circola slegato ed è immediatamente disponibile per il legame con i recettori. Il testosterone totale e quello libero possono divergere in modo sostanziale. Un uomo con un testosterone totale di 600 ng/dL e una SHBG elevata può avere un testosterone libero equivalente a quello di un uomo con un testosterone totale di 380 ng/dL e una SHBG normale. I due soggetti si trovano in ambienti ormonali materialmente diversi, sebbene il testosterone totale non consenta di distinguerli.

La SHBG aumenta con l’età. Negli uomini cresce di circa l’1-2 per cento all’anno dopo i 40 anni; di conseguenza, anche un testosterone totale stabile cela nel tempo un calo del testosterone libero. Condizioni che innalzano ulteriormente la SHBG, come l’eccesso di alcol, la restrizione calorica, l’ipotiroidismo e le malattie epatiche, aggravano questa divergenza. Un’analisi longitudinale del Massachusetts Male Aging Study ha rilevato che il testosterone totale e quello biodisponibile divergono sempre di più con il passare degli anni: gli uomini settantenni presentavano una quantità di testosterone totale legata alla SHBG (come frazione del totale) significativamente maggiore rispetto ai quarantenni, pur a parità di lettura totale.^[3]

L’European Male Aging Study ha coinvolto 3.369 uomini di età compresa tra 40 e 79 anni in otto centri europei e rappresenta l’analisi pubblicata più rigorosa sul testosterone e le sue conseguenze funzionali negli uomini che invecchiano. Lo studio ha scoperto che la combinazione di tre sintomi sessuali (diminuzione delle erezioni mattutine, calo dei pensieri sessuali e disfunzione erettile) con un testosterone totale inferiore a 11 nmol/L (circa 317 ng/dL) identificava in modo più affidabile l’ipogonadismo sintomatico a insorgenza tardiva. Ha inoltre rilevato che un testosterone libero inferiore a 220 pmol/L era associato in modo indipendente a esiti avversi anche in presenza di un testosterone totale normale, e che il solo testosterone totale permetteva di individuare solo una frazione degli uomini con compromissioni funzionali significative.^[4]

Al di là dei sintomi, bassi livelli di testosterone producono effetti misurabili sulla composizione corporea e sulla funzione metabolica. La carenza di questo ormone favorisce l’accumulo di grasso viscerale, il quale a sua volta esprime l’aromatasi, l’enzima che converte il testosterone in estradiolo. Si innesca così un circolo vizioso: il testosterone basso favorisce l’aumento di grasso, il grasso aumenta l’attività dell’aromatasi, l’aromatasi converte più testosterone in estradiolo, abbassando ulteriormente il testosterone e innalzando gli estrogeni. L’insulino-resistenza e l’elevata adiposità riducono il testosterone; un basso livello di testosterone favorisce l’insulino-resistenza e l’adiposità.

Un’analisi del 2007 sui dati relativi al testosterone provenienti da tre campioni trasversali di uomini americani ha rilevato che i livelli di testosterone negli Stati Uniti erano diminuiti in modo sostanziale tra le coorti, indipendentemente da età, indice di massa corporea, fumo e altri fattori confondenti misurati. Un uomo di 65 anni nella coorte 2002-2004 presentava livelli di testosterone inferiori di circa il 15 per cento rispetto a un coetaneo misurato nel periodo 1987-1989. La causa di questo declino a livello di coorte non è stata identificata.^[5]

Una valutazione completa richiede testosterone totale, testosterone libero e SHBG. Un prelievo mattutino è essenziale: il testosterone segue un andamento diurno, con un picco al mattino presto e un calo durante la giornata. Un prelievo effettuato nel pomeriggio può risultare inferiore del 25-30 per cento rispetto a uno mattutino nella stessa persona. È opportuno aggiungere l’estradiolo se il grasso corporeo è elevato o se il testosterone totale si colloca nella fascia medio-bassa, poiché il rapporto tra testosterone ed estradiolo comporta implicazioni cliniche indipendenti dai singoli valori isolati.

DHEA-S: il marcatore che raggiunge il picco a venticinque anni

Il deidroepiandrosterone solfato (DHEA-S) è un ormone steroideo prodotto principalmente dalla corteccia surrenale. È l’ormone steroideo più abbondante in circolo e funge da precursore primario per gli androgeni e gli estrogeni nei tessuti periferici: la sua conversione in muscoli, pelle, ossa e cervello produce localmente testosterone, diidrotestosterone ed estradiolo, integrando l’apporto degli ormoni circolanti.

Il DHEA-S segue la curva di declino più prevedibile dell’intera endocrinologia. La produzione raggiunge il culmine intorno ai 25 anni, per poi calare di circa il 2-3 per cento all’anno per tutta la vita adulta. Un’analisi del 1984 di Orentreich e colleghi ha seguito i partecipanti dai venti agli ottant’anni e ne ha documentato con precisione la traiettoria: il declino è continuo, approssimativamente lineare su scala logaritmica, e sostanzialmente universale tra gli individui e le popolazioni studiate. All’età di 70 anni, la maggior parte delle persone conserva solo il 20-30 per cento del livello massimo che aveva a 25.^[6]

La conseguenza sugli intervalli di riferimento è diretta. I range di normalità stratificati per età del DHEA-S riflettono un livello associato al declino previsto, non a una funzionalità preservata. Rientrare nella norma per la propria età significa semplicemente che il DHEA-S è diminuito al ritmo atteso. Non chiarisce in alcun modo se tale livello stia ancora sostenendo adeguatamente la sintesi ormonale periferica e le funzioni cellulari a cui il DHEA-S contribuisce.

Uno studio prospettico sulla coorte EPIC-Norfolk ha rilevato che un DHEA-S più basso era associato a una mortalità per tutte le cause significativamente superiore negli uomini anziani, indipendentemente da fattori confondenti accertati come età, indice di massa corporea, fumo e malattie preesistenti. Gli uomini nell’ultimo quintile per i valori di DHEA-S presentavano una mortalità nettamente superiore rispetto a quelli dei quintili superiori per tutto il periodo di follow-up.^[7] Associazioni simili sono state riportate per la forza muscolare, la densità ossea e le funzioni cognitive in diverse ampie coorti, sebbene le evidenze siano meno coerenti rispetto a quelle sul testosterone o sulla tiroide; ciò è dovuto in parte alla difficoltà di studiare il DHEA-S in isolamento, dato il suo ruolo di precursore di molteplici ormoni a valle.

La difficoltà di utilizzare il DHEA-S come bersaglio di monitoraggio risiede nell’assenza di un intervallo ottimale ampiamente accettato e supportato da dati di intervento inequivocabili. Gli studi sull’integrazione hanno prodotto risultati variabili, in parte perché la conversione del DHEA negli ormoni a valle varia notevolmente tra gli individui e tra i sessi. Ciò che il marcatore fornisce è piuttosto un indice della riserva surrenalica e un segnale di traiettoria. Misurato longitudinalmente nel corso degli anni, quantifica il tasso di declino surrenalico e identifica il momento in cui tale calo entra in una fascia associata a esiti funzionali avversi nella letteratura prospettica.

IGF-1: il proxy dell’ormone della crescita

Il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) viene prodotto principalmente nel fegato in risposta alla stimolazione dell’ormone della crescita. Quest’ultimo viene rilasciato dall’ipofisi in modo pulsatile, in particolare durante il sonno e l’esercizio fisico, il che ne rende impraticabile la misurazione diretta: un singolo prelievo ematico per l’ormone della crescita indica soltanto se si è verificato un picco di rilascio nei minuti precedenti. L’IGF-1, che integra la produzione dell’ormone della crescita nel tempo con un’emivita di 12-15 ore, costituisce l’indicatore standard per valutarne lo stato.

L’IGF-1 media molti degli effetti anabolici dell’ormone della crescita: promuove la sintesi proteica nel muscolo scheletrico, stimola la formazione ossea, supporta la sopravvivenza neuronale e la plasticità sinaptica, e guida la riparazione dei tessuti. La produzione raggiunge il picco nella tarda adolescenza, diminuisce tra i venti e i trent’anni e continua a calare per tutta la vita adulta. A 70 anni, l’IGF-1 circolante è nettamente inferiore ai livelli tipici dei trentenni sani.

Bassi livelli di IGF-1 sono associati a una ridotta massa muscolare, a un recupero fisico compromesso e a una perdita accelerata di densità ossea. La relazione tra l’IGF-1 e la sintesi proteica muscolare è ben definita: l’IGF-1 attiva la via PI3K-Akt-mTOR nel muscolo, la stessa cascata di segnali che l’allenamento di resistenza stimola attraverso il carico meccanico. Il calo dell’IGF-1 legato all’età spiega in parte perché gli anziani mostrino una risposta anabolica attenuata allo stesso stimolo allenante che produce un robusto adattamento nei più giovani. L’articolo sull’allenamento di resistenza presente su questo sito tratta l’argomento in dettaglio. Le tre principali leve comportamentali per mantenere l’IGF-1 sono l’esercizio fisico, un adeguato apporto proteico e la qualità del sonno, da cui dipende l’ampiezza degli impulsi notturni dell’ormone della crescita.

L’IGF-1 presenta una complicazione assente negli altri marcatori di questa serie. Trattandosi di un fattore di crescita, la sua azione proliferativa non si limita ai bersagli desiderati. Diversi studi prospettici hanno collegato livelli più elevati di IGF-1 circolante a un aumento del rischio di tumori ormono-sensibili. Un’analisi prospettica del 1998 ha rilevato che gli uomini nel quartile più alto di IGF-1 plasmatico presentavano un rischio di cancro alla prostata più che quadruplo rispetto a quelli nel quartile più basso, un’associazione rimasta significativa anche dopo l’aggiustamento per l’antigene prostatico specifico e altri fattori confondenti.^[8] Associazioni con il cancro al seno in premenopausa e il cancro del colon-retto sono state replicate in numerose ampie coorti.

Ne consegue un intervallo ottimale a forma di U, unico tra i marcatori di questa serie. Un IGF-1 molto basso è associato a scarsa funzionalità fisica, recupero compromesso e alcune evidenze di maggiore mortalità per tutte le cause. Un IGF-1 molto alto, invece, si lega a un maggiore rischio di cancro. La fascia compresa tra 150 e 250 ng/mL circa è quella in cui la maggior parte dei ricercatori orientati alla longevità colloca l’obiettivo per gli adulti, con l’avvertenza che le evidenze non sono sufficientemente precise da poter considerare un numero specifico come limite assoluto. A differenza del testosterone o degli ormoni tiroidei, l’obiettivo con l’IGF-1 non è massimizzarne i livelli, bensì capire dove ci si colloca sulla curva e calibrare di conseguenza le proprie abitudini.

Il monitoraggio ormonale nelle donne

Il modello a quattro marcatori delineato finora descrive ormoni che diminuiscono lungo una traiettoria prevedibile. Per gli uomini, il monitoraggio consiste in gran parte nel tracciare questo declino rispetto a un valore di base. Per le donne, il quadro è radicalmente diverso. Estrogeni e progesterone fluttuano in modo sostanziale durante il ciclo mestruale, subiscono variazioni erratiche nella transizione perimenopausale (che può protrarsi per anni prima dell’ultima mestruazione), per poi stabilizzarsi su livelli post-menopausali del tutto diversi dallo stato precedente. Un singolo prelievo di sangue non ha quasi alcun significato se non si conosce in quale fase del ciclo è stato effettuato.

Estradiolo

L’estradiolo (E2) è l’estrogeno principale nelle donne in premenopausa e il motore degli effetti a valle su ossa, funzione cardiovascolare, capacità cognitive, metabolismo lipidico e umore. Viene prodotto nelle ovaie in risposta alla stimolazione dell’FSH, con una produzione secondaria nel tessuto adiposo per aromatizzazione.

Nelle donne in premenopausa, l’estradiolo segue un andamento specifico legato al ciclo. Un prelievo effettuato il secondo o il terzo giorno, all’inizio della fase follicolare, cattura il valore basale utilizzato per valutare la riserva ovarica e lo stato estrogenico indipendente dal ciclo; in questa fase, i valori si aggirano in genere tra 20 e 80 pg/mL. L’estradiolo raggiunge il picco intorno all’ovulazione (200-500 pg/mL), per poi scendere e risalire fino a un picco luteale moderato, prima di calare in vista della mestruazione successiva. Interpretare un singolo risultato dell’estradiolo senza conoscere il giorno del ciclo in cui è stato prelevato è privo di significato clinico.

In perimenopausa, l’estradiolo diventa irregolare prima di diminuire. I livelli possono essere insolitamente alti in un ciclo e bassi in quello successivo, a causa dello sviluppo follicolare irregolare. Una singola lettura normale in perimenopausa fornisce false rassicurazioni; il segnale rilevante è la traiettoria su più cicli. In post-menopausa, l’estradiolo si stabilizza al di sotto di circa 30 pg/mL, derivando dall’aromatizzazione periferica anziché dalla produzione ovarica. A questi livelli, gli effetti protettivi su apparato cardiovascolare, ossa e funzioni cognitive risultano notevolmente ridotti.

FSH: il marcatore di transizione

L’ormone follicolo-stimolante guida lo sviluppo dei follicoli ovarici. Man mano che la riserva follicolare diminuisce, l’ipofisi compensa aumentando l’FSH per stimolare con più forza i follicoli rimanenti. L’aumento dell’FSH al terzo giorno del ciclo è tipicamente il primo segnale misurabile del declino della funzione ovarica, e si innalza prima che l’estradiolo diminuisca.

È questo il valore clinico aggiunto dell’FSH rispetto al solo estradiolo. Nella perimenopausa precoce, l’estradiolo può apparire normale perché l’FSH elevato sta stimolando con successo i follicoli residui. Un FSH persistentemente superiore a 25 IU/L in due misurazioni effettuate in cicli separati costituisce il criterio standard per definire la transizione menopausale. L’FSH post-menopausale supera in genere le 40-70 IU/L. Il sistema di stadiazione STRAW+10, l’attuale standard internazionale per la classificazione dell’invecchiamento riproduttivo, utilizza l’FSH insieme all’irregolarità del ciclo come criteri primari di stadiazione.^[9]

Progesterone

Il progesterone viene prodotto dal corpo luteo dopo l’ovulazione. Un prelievo nella fase medio-luteale (circa 7 giorni dopo l’ovulazione, tra il 19° e il 22° giorno in un ciclo di 28 giorni) con valori superiori a 10 ng/mL conferma l’avvenuta ovulazione. Valori inferiori a 5 ng/mL nella fase medio-luteale indicano un ciclo anovulatorio: non si è formato alcun corpo luteo e non è stato prodotto progesterone.

I cicli anovulatori diventano sempre più frequenti in perimenopausa, anni prima che FSH ed estradiolo si spostino nei range post-menopausali. Una donna può presentare sanguinamenti mestruali regolari derivanti da cicli anovulatori, pur subendo le conseguenze della carenza di progesterone: disturbi del sonno, sbalzi d’umore ed esposizione endometriale a estrogeni non bilanciati. Un progesterone medio-luteale inferiore a 5 ng/mL, in presenza di FSH ed estradiolo normali, identifica questo quadro quando nessuno degli altri due marcatori ci riuscirebbe.

Testosterone e SHBG nelle donne

Il testosterone totale femminile si attesta su circa il 5-10 per cento dei livelli maschili, tipicamente tra 15 e 70 ng/dL. La maggior parte dei dosaggi clinici del testosterone è stata progettata e calibrata per le concentrazioni maschili. La loro precisione ai livelli femminili è scarsa, e i risultati dei classici test immunologici nelle donne comportano un notevole errore di misurazione. Una misurazione accurata ai livelli di testosterone femminile richiede la cromatografia liquida con spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS), un metodo non universalmente disponibile al di fuori dei centri accademici o specialistici. Una dichiarazione di intenti della Endocrine Society sulla misurazione del testosterone ha definito i dosaggi immunologici standard inadatti alla misurazione di routine nelle donne proprio per questo motivo.^[10]

Nelle donne, la SHBG è ulteriormente complicata dallo stato estrogenico. Gli estrogeni ne stimolano la produzione; le donne che assumono contraccettivi orali combinati o una terapia ormonale sostitutiva a base di estrogeni possono presentare livelli di SHBG due o tre volte superiori rispetto a chi non segue terapie ormonali, a parità di testosterone totale. Il testosterone libero è quindi particolarmente critico nel sesso femminile, e il testosterone totale si rivela inaffidabile come misura a sé stante.

In post-menopausa, la produzione ovarica di testosterone si riduce in modo sostanziale, dimezzando di fatto il testosterone circolante rispetto ai valori premenopausali. La combinazione tra calo del testosterone, calo del DHEA-S e aumento della SHBG produce una riduzione complessiva dell’attività androgenica, la quale contribuisce alla perdita di massa muscolare, libido ed energia tipica della menopausa, e che i pannelli standard non provvedono a testare.

Quattro marcatori e quali sono i valori ottimali

Ciascun marcatore elencato di seguito affronta tre aspetti: cosa misura, perché l’intervallo di riferimento fissa un obiettivo sbagliato e quali sono i valori ottimali per un monitoraggio ormonale proattivo.

TSH

Il TSH misura il segnale di richiesta inviato dall’ipofisi alla tiroide, non la produzione della ghiandola stessa. È sensibile alle disfunzioni significative, ma lo è meno nei confronti di quella fascia subottimale in cui si verifica una compensazione precoce.

Intervallo di riferimento standard: da circa 0,4 a 4,0 mIU/L. Valore ottimale per la maggior parte degli adulti senza malattie tiroidee note: da 1,0 a 2,0 mIU/L. Un TSH di 3,5 mIU/L è tecnicamente normale; in una persona con sintomi pertinenti, potrebbe indicare un eccessivo sforzo dell’ipofisi. Il solo TSH non è sufficiente: occorre prescrivere anche la T4 libera e la T3 libera. È bene aggiungere gli anticorpi TPO per valutare l’eventuale presenza della tiroidite di Hashimoto, in particolare in chi ha familiarità per malattie tiroidee o mostra una tendenza al rialzo del TSH nel tempo senza spiegazioni evidenti.

T3 libera e T4 libera

La T4 libera è il proormone biologicamente inattivo prodotto dalla tiroide. La T3 libera è la forma attiva generata dalla conversione periferica. Il rapporto tra T3 libera e T4 libera riflette l’efficienza della conversione.

La maggior parte degli intervalli di riferimento di laboratorio per la T3 libera va da circa 2,3 a 4,2 pg/mL; il valore ottimale si colloca nella metà superiore. I range della T4 libera variano a seconda del dosaggio, ma in genere sono compresi tra 0,8 e 1,8 ng/dL. Una T3 libera nel quarto inferiore del suo intervallo, unita a una T4 libera nella norma e a un TSH che si avvicina al limite superiore, descrive una conversione compromessa. La tiroide sta producendo T4 in modo adeguato, ma la conversione in T3 attiva è parzialmente bloccata. I pannelli standard non prevedono test per questa eventualità.

Testosterone totale + testosterone libero + SHBG

Il testosterone totale misura tutto il testosterone in circolo, indipendentemente dalla sua disponibilità. Il testosterone libero misura la frazione immediatamente attiva. La SHBG determina quale quota del totale sia legata e indisponibile.

Intervallo di riferimento standard per il testosterone totale negli uomini: da 270 a 1070 ng/dL. I dati demografici degli studi sull’invecchiamento collocano la mediana per gli uomini sani tra i 40 e i 50 anni intorno a 400-600 ng/dL; il limite inferiore dell’intervallo di riferimento riflette un ipogonadismo clinico, non uno stato funzionale ai limiti bassi della norma. Valore ottimale per la maggior parte degli uomini: testosterone totale superiore a 500 ng/dL, con testosterone libero nel terzo superiore dell’intervallo di riferimento del laboratorio. Una SHBG superiore a 40 nmol/L riduce in modo sostanziale il testosterone libero, anche in presenza di valori totali medi. È necessario un prelievo mattutino; i prelievi pomeridiani non sono comparabili.

Per le donne, gli intervalli di riferimento pertinenti e le zone ottimali differiscono in modo sostanziale a seconda della fase della vita. Il principio di fondo, ossia che il testosterone libero è più informativo di quello totale e che la SHBG deve essere misurata per interpretare entrambi, si applica allo stesso modo.

DHEA-S

Il DHEA-S misura la produzione surrenalica del principale precursore di androgeni ed estrogeni nei tessuti periferici. Gli intervalli di riferimento stratificati per età assecondano il declino previsto, anziché identificare un livello in grado di promuovere la salute.

Una singola lettura indica la propria posizione rispetto ai coetanei. Un monitoraggio longitudinale, con misurazioni effettuate ogni uno o due anni, rivela se il declino procede più o meno velocemente del previsto e se il livello si sta spostando verso l’intervallo associato a esiti funzionali avversi negli studi prospettici. Il livello associato a esiti favorevoli nei dati epidemiologici si colloca verso il limite superiore dell’intervallo corretto per l’età, non semplicemente al suo interno.

IGF-1

L’IGF-1 misura la produzione integrata dell’ormone della crescita e riflette l’ambiente ormonale anabolico che supporta i muscoli, le ossa e la riparazione dei tessuti.

Gli intervalli di riferimento standard per gli adulti vanno da circa 100 a 310 ng/mL, variando in base a età e sesso. La zona clinicamente rilevante per un monitoraggio orientato alla longevità è compresa tra 150 e 250 ng/mL circa. Valori inferiori a 120 ng/mL suggeriscono una produzione compromessa dell’ormone della crescita, con conseguenze a valle su muscoli, recupero e ossa. Valori superiori a 300 ng/mL impongono di prendere in considerazione il rischio oncologico, in particolare negli uomini anziani. L’obiettivo è rientrare in questo intervallo e comprendere cosa determini il livello: adeguatezza dell’esercizio fisico, apporto proteico e qualità del sonno.

Quali esami prescrivere

Nessuno di questi esami compare in un controllo medico annuale standard. Ognuno richiede una richiesta esplicita:

Pannello tiroideo. Specificare TSH, T4 libera, T3 libera e anticorpi TPO. La maggior parte dei laboratori esegue di default solo il TSH, o il TSH e la T4 totale. Le frazioni libere devono essere richieste esplicitamente. Alcuni medici non hanno familiarità con la logica clinica della T3 libera; far notare che serve a valutare la conversione periferica da T4 a T3, non rilevabile dal solo TSH, di solito risolve la questione.

Pannello del testosterone. Richiedere testosterone totale, testosterone libero (o calcolato a partire da testosterone totale e SHBG) e SHBG. Specificare un prelievo mattutino; i prelievi pomeridiani sono sistematicamente inferiori del 25-30 per cento. Aggiungere l’estradiolo negli uomini con grasso corporeo elevato, testosterone totale ai limiti bassi della norma o sintomi che potrebbero riflettere un’elevata attività dell’aromatasi.

DHEA-S. Un singolo prelievo di sangue, senza necessità di digiuno. Disponibile in qualsiasi laboratorio che esegua un pannello ormonale completo. L’applicazione più utile è longitudinale: stabilire un valore di base e ripetere il test ogni uno o due anni.

IGF-1. È preferibile un prelievo a digiuno; lo stato nutrizionale influenza la produzione epatica di IGF-1. Interpretare i risultati in base all’intervallo di riferimento specifico per età e sesso, con la consapevolezza che la zona ottimale è più ristretta dell’intero intervallo di riferimento a entrambe le estremità.

Per le donne: marcatori aggiuntivi. Il pannello tiroideo, il DHEA-S e l’IGF-1 descritti sopra si applicano a entrambi i sessi. Sostituire il pannello del testosterone maschile con:

• Estradiolo (E2) + FSH. Effettuare il prelievo il 2° o 3° giorno del ciclo per ottenere un valore basale indipendente dal ciclo stesso. Annotare il giorno del ciclo sull’impegnativa; un risultato di estradiolo non datato non è interpretabile. L’FSH prelevato lo stesso giorno fornisce un contesto sulla riserva ovarica che l’estradiolo da solo non può offrire.
• Progesterone medio-luteale. Effettuare il prelievo circa 7 giorni dopo l’ovulazione (dal 19° al 22° giorno in un ciclo di 28 giorni) per confermare l’avvenuta ovulazione. Non è rilevante in post-menopausa.
• Testosterone totale + testosterone libero + SHBG. Richiedere la metodologia LC-MS/MS, se disponibile; i dosaggi immunologici standard sono imprecisi alle concentrazioni di testosterone femminile. La SHBG è particolarmente importante nelle donne che assumono contraccettivi ormonali o terapie a base di estrogeni, poiché può risultare due o tre volte superiore rispetto al valore basale senza terapia.

Donne in post-menopausa: prelevare estradiolo e FSH in qualsiasi giorno (non è necessaria alcuna tempistica legata al ciclo). Un FSH persistentemente superiore a 25 IU/L in due prelievi separati conferma la transizione menopausale; l’FSH post-menopausale supera tipicamente le 40 IU/L.

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Il check-up medico annuale standard è stato concepito per rilevare disfunzioni in fase avanzata nei sistemi organici. Non è stato pensato per tracciare l’ambiente ormonale che governa il funzionamento di quegli stessi sistemi. Muscoli, ossa, metabolismo, funzioni cognitive e umore dipendono tutti dagli assi ormonali trattati in questo articolo. Nessuno di essi viene testato di routine. Eppure, tutti possono essere esaminati con un singolo prelievo di sangue.

Il prossimo articolo di questa serie affronterà la funzionalità degli organi: i marcatori epatici oltre i classici ALT e AST, la funzione renale oltre la creatinina e i marcatori che distinguono il rilevamento di malattie in fase avanzata dal monitoraggio precoce della loro traiettoria.

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References

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