Il diabete di tipo 2 non è un evento improvviso. Rappresenta piuttosto l’esito di un processo lungo e silenzioso, che in genere impiega un decennio per compiersi, durante il quale i classici esami del sangue annuali non segnalano nulla di anomalo.

Questo articolo è dedicato proprio a quel decennio.

Il problema di fondo è che la glicemia a digiuno, il marcatore più utilizzato per monitorare gli zuccheri nel sangue, è l’ultimo parametro ad alterarsi nel percorso verso l’insulino-resistenza e il diabete di tipo 2. I suoi valori rimangono nella norma perché l’organismo lavora incessantemente per mantenerli tali: il pancreas compensa il calo della sensibilità cellulare producendo più insulina, riuscendo a sostenere questo sforzo per anni prima che emerga un qualsiasi segnale visibile nei referti di laboratorio. Il valore che invece aumenta in questo periodo, l’insulina a digiuno, non viene quasi mai incluso negli esami di routine.

Nel 2019, un gruppo di ricercatori ha analizzato i dati di oltre 8.700 adulti americani raccolti nell’arco di sette anni, applicando cinque criteri per definire una salute metabolica ottimale: pressione sanguigna, glicemia a digiuno, colesterolo HDL, trigliceridi e circonferenza vita. La percentuale di adulti che soddisfaceva tutti e cinque i requisiti contemporaneamente si fermava al 12 per cento.^[1]

Nelle prossime righe verrà esaminato il meccanismo che si cela dietro questo numero, insieme ai cinque marcatori che permettono di rendere visibile un decennio di disfunzioni silenziose: glicemia a digiuno, insulina a digiuno, HOMA-IR, HbA1c (emoglobina glicata) e acido urico.

Il sistema in condizioni normali

Prima di analizzare come si sviluppa l’insulino-resistenza, è utile comprendere con esattezza quale sia la funzione dell’insulina e cosa accada quando le cellule vi rispondono in modo corretto.

L’insulina è un ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole di Langerhans, agglomerati di cellule endocrine disseminati nel pancreas. Dopo un pasto, il glucosio passa dall’intestino al flusso sanguigno. L’innalzamento della glicemia spinge le cellule beta a rilasciare insulina in circolo. A questo punto, l’ormone viaggia verso le cellule di tutto il corpo, in particolare quelle del muscolo scheletrico, del fegato e del tessuto adiposo, legandosi ai recettori insulinici presenti sulla loro superficie.

Questo legame innesca una reazione a cascata. Il recettore dell’insulina è una tirosin-chinasi: quando l’insulina vi si aggancia, il recettore si autofosforila per poi attivare una proteina chiamata substrato del recettore insulinico 1 (IRS-1). L’IRS-1 fosforilato attiva a sua volta la fosfoinositide 3-chinasi, o PI3K, che mette in moto una proteina di segnalazione nota come Akt. Tra i numerosi effetti a valle di Akt vi è lo spostamento delle vescicole del trasportatore di glucosio 4 (GLUT4) dai loro siti di stoccaggio intracellulare fino alla membrana cellulare. GLUT4 rappresenta il canale attraverso il quale il glucosio penetra nella cellula. Se il segnale dell’insulina non completa questa catena, il canale rimane perlopiù chiuso.

In uno stato di digiuno sano, i livelli di insulina sono bassi, i trasportatori GLUT4 rimangono principalmente all’interno della cellula e l’organismo fa affidamento soprattutto sugli acidi grassi per ottenere energia. Dopo un pasto, l’insulina aumenta, GLUT4 si sposta sulla membrana e il glucosio fluisce all’interno. A pochi minuti dal legame dell’insulina, l’assorbimento cellulare di glucosio cresce in modo considerevole. Nel giro di un paio d’ore, la glicemia torna ai valori di base, l’insulina cala e il ciclo si azzera.

È proprio questo il sistema che smette di funzionare in presenza di insulino-resistenza. Non accade tutto in una volta, né in modo evidente. Il deterioramento è graduale e il corpo possiede una notevole capacità di mascherarlo.

Come si sviluppa la resistenza

Il meccanismo dell’insulino-resistenza meglio descritto in letteratura inizia dal grasso.

Il tessuto adiposo è il principale deposito in cui l’organismo immagazzina l’energia in eccesso e, in condizioni normali, si espande per far fronte a un maggiore apporto calorico. Tuttavia, la sua capienza ha un limite; quando ci si avvicina a tale soglia, il sovraccarico comporta delle conseguenze. Il grasso in eccesso inizia ad accumularsi nei tessuti non adiposi, un processo noto come deposizione lipidica ectopica. Le due sedi in cui questo fenomeno produce gli effetti più rilevanti sono il muscolo scheletrico e il fegato.

Nel muscolo scheletrico, l’accumulo di lipidi intramiocellulari genera una molecola chiamata diacilglicerolo, o DAG. Livelli elevati di DAG intracellulare attivano una specifica isoforma della protein-chinasi C, la PKC-theta, che a sua volta fosforila l’IRS-1, agendo però su un residuo di serina anziché su quello di tirosina, necessario per una corretta segnalazione. L’IRS-1 fosforilato in serina non è in grado di attivare la PI3K. Il recettore dell’insulina si attiva, il segnale parte, ma poi si blocca. GLUT4 non si sposta verso la membrana e il glucosio non riesce a entrare nella cellula.^[2]

Il glucosio che non è riuscito a penetrare nelle cellule muscolari rimane nel flusso sanguigno. Il pancreas rileva questa concentrazione elevata e reagisce esattamente come è programmato a fare, rilasciando più insulina. Questa quantità aggiuntiva riesce a superare in parte il difetto di segnalazione, spingendo nelle cellule una quota di glucosio sufficiente a impedire che i livelli ematici salgano eccessivamente. Visto dall’esterno, il valore della glicemia a digiuno appare normale. L’organismo ha compensato il difetto.

Il fegato sviluppa resistenza attraverso un meccanismo correlato ma distinto. A livello epatico, l’eccessivo accumulo di lipidi compromette la capacità dell’insulina di sopprimere la produzione di glucosio. Un fegato sano che riceve il segnale insulinico interrompe la produzione di glucosio dopo un pasto. Un fegato insulino-resistente, invece, continua a produrlo in ogni caso, una condizione definita come alterata soppressione epatica dell’insulina. A lungo andare, ciò contribuisce all’innalzamento della glicemia a digiuno, ma nelle fasi iniziali del processo il pancreas riesce a compensare anche questo squilibrio spingendo l’insulina a livelli ancora più alti.

Ciò che risulta evidente in questa fase è l’aumento dell’insulina. Ciò che viene misurato nella maggior parte degli esami di routine, tuttavia, è soltanto il glucosio.

Il decennio che sfugge agli esami di routine

Il meccanismo di compensazione è molto più robusto di quanto si creda. Il pancreas può sostenere l’iperinsulinemia, ossia uno stato di insulina cronicamente elevata, per anni prima che la regolazione del glucosio inizi a cedere. Durante tutto questo periodo, i classici esami del sangue annuali che misurano la glicemia a digiuno riporteranno un risultato del tutto normale.

Uno studio prospettico del 2009 ha seguito 6.538 partecipanti della coorte Whitehall II dalla fine degli anni Ottanta fino allo sviluppo del diabete di tipo 2 o al termine del periodo di osservazione. Analizzando i dati a ritroso a partire dal momento della diagnosi, i ricercatori hanno scoperto che l’indice HOMA-IR, una misura calcolata dell’insulino-resistenza, risultava elevato già più di dieci anni prima della diagnosi stessa. La glicemia a digiuno, invece, non aveva iniziato a salire in modo significativo fino a due o tre anni prima del superamento della soglia clinica. L’insulino-resistenza era dunque presente e misurabile da un decennio, ben prima che il test standard del glucosio segnalasse un’anomalia.^[3]

È proprio questo il problema strutturale degli esami di routine. La glicemia a digiuno è il parametro che l’organismo difende a tutti i costi: i meccanismi di compensazione esistono esattamente per mantenerla entro i limiti della norma. Il valore che invece aumenta, e che rivela realmente cosa sta accadendo, è l’insulina a digiuno. Eppure, quest’ultima non viene quasi mai inserita in un normale prelievo annuale.

L’indice HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance) è stato descritto per la prima volta da Matthews e colleghi nel 1985. La formula prevede di moltiplicare la glicemia plasmatica a digiuno (in mg/dL) per l’insulina plasmatica a digiuno (in µIU/mL) e dividere il tutto per 405. Il risultato è una stima adimensionale del grado di insulino-resistenza presente.^[4] Si tratta di un valore derivato, non di un esame separato da prescrivere. Tuttavia, per essere calcolato richiede entrambi i parametri, e uno di questi, l’insulina a digiuno, è quasi universalmente assente dagli esami standard.

Le soglie cliniche da tenere a mente sono chiare: un HOMA-IR inferiore a 1,0 riflette una sensibilità insulinica ottimale. I valori compresi tra 1,0 e 1,9 indicano una compromissione iniziale che, pur non venendo segnalata come anomala, è clinicamente rilevante. Al di sopra di 2,75, la maggior parte delle definizioni in ambito di ricerca classifica il risultato come insulino-resistenza. La soglia standard dei laboratori, nei rari casi in cui viene riportata, si aggira in genere tra 2,0 e 2,5, riuscendo così a intercettare solo i casi più avanzati.

Una persona può presentare un HOMA-IR pari a 2,6, indicativo di un’insulino-resistenza conclamata, con una glicemia a digiuno di 88 mg/dL che qualsiasi medico definirebbe eccellente. Il glucosio risulta perfetto perché l’insulina necessaria a mantenerlo tale sta lavorando al doppio del suo livello ottimale. Senza il dato dell’insulina a digiuno, l’intero quadro rimane invisibile.

L’acido urico: il marcatore a doppio senso

L’acido urico entra nella narrazione metabolica in un punto che la maggior parte delle discussioni cliniche tratta come un problema a sé stante: la gotta. In realtà, il ruolo dell’acido urico nella disfunzione metabolica inizia molto prima che si cristallizzi nei tessuti, e coinvolge un meccanismo che lo rende ben più di un semplice marcatore passivo a valle: l’acido urico peggiora attivamente l’insulino-resistenza attraverso una specifica via biochimica.

Il collegamento ha origine dal fruttosio. Quando il fruttosio viene metabolizzato nel fegato, aggira il passaggio regolatorio che governa il metabolismo del glucosio. La fosforilazione del glucosio da parte dell’esochinasi è soggetta all’inibizione da prodotto: quando il glucosio-6-fosfato si accumula, l’enzima rallenta. Il fruttosio segue invece un percorso diverso. Viene fosforilato a fruttosio-1-fosfato dalla fruttochinasi, che non possiede un’inibizione a feedback equivalente. Il metabolismo del fruttosio procede così rapidamente e senza freni, esaurendo l’ATP intracellulare e generando AMP come sottoprodotto. L’AMP viene poi convertito in acido urico attraverso una breve cascata enzimatica che coinvolge l’AMP deaminasi e la xantina ossidasi.^[5]

La via dei polioli aggiunge un secondo percorso, rilevante in condizioni di glicemia cronicamente elevata. Il glucosio viene convertito in sorbitolo dall’aldoso reduttasi, per poi passare a fruttosio tramite la sorbitolo deidrogenasi. Questo fruttosio si inserisce nella medesima via metabolica, generando ulteriore acido urico. Man mano che la glicemia sale durante le fasi di insulino-resistenza compensata, la via dei polioli diventa più attiva, creando fruttosio endogeno e aggravando la produzione di acido urico.

L’effetto a valle che chiude questo circolo vizioso riguarda l’ossido nitrico. L’acido urico inibisce l’ossido nitrico sintasi endoteliale, l’enzima responsabile della produzione di ossido nitrico nelle pareti dei vasi sanguigni. L’ossido nitrico è indispensabile per la vasodilatazione stimolata dall’insulina: quando l’insulina agisce sulle cellule endoteliali, innesca il rilassamento della muscolatura liscia circostante, aumentando l’afflusso di sangue al muscolo scheletrico. L’assorbimento di glucosio da parte dei muscoli dopo i pasti dipende in larga misura da questa vasodilatazione. Quando l’acido urico sopprime la sintesi di ossido nitrico, la vasodilatazione viene meno, l’apporto di sangue ai muscoli risulta compromesso e lo smaltimento del glucosio si riduce, anche in presenza di livelli di insulina adeguati.^[5]

È qui che il cerchio si chiude. La disfunzione metabolica fa aumentare l’acido urico. L’acido urico elevato sopprime l’ossido nitrico e compromette lo smaltimento del glucosio stimolato dall’insulina. A sua volta, questa difficoltà di smaltimento peggiora l’ambiente metabolico, spingendo l’acido urico ancora più in alto.

I valori di riferimento di laboratorio per l’acido urico sono tarati sulla soglia della gotta: circa 7,0 mg/dL per gli uomini e 6,0 mg/dL per le donne. La gotta rappresenta tuttavia l’estremità sintomatica dello spettro, mentre le conseguenze metaboliche si manifestano molto prima. Le evidenze emerse da ampi studi di coorte indicano che valori di acido urico superiori a 5,5 mg/dL sono associati a un maggior rischio di sindrome metabolica, indipendentemente da altri fattori di rischio noti. Un risultato di laboratorio pari a 6,5 mg/dL verrebbe stampato senza alcuna nota di allarme. Dal punto di vista metabolico, invece, rappresenta un livello di acido urico elevato, con effetti tangibili a valle sulla segnalazione insulinica, ben al di sotto della soglia che di solito suscita preoccupazione clinica.

Quando la compensazione fallisce

Le cellule beta del pancreas, che sostengono l’iperinsulinemia attraverso anni di insulino-resistenza, sono sottoposte a uno stress cronico. Una secrezione di insulina mantenuta a ritmi elevati genera stress ossidativo, stress del reticolo endoplasmatico e, infine, l’accumulo di un aggregato proteico mal ripiegato chiamato polipeptide amiloide delle isole, o IAPP. Con il passare degli anni, la massa funzionale delle cellule beta si riduce.

L’emoglobina glicata, o HbA1c, è il marcatore in grado di cogliere i primissimi segnali di questo cedimento.

L’HbA1c riflette la percentuale di molecole di emoglobina nei globuli rossi che sono state modificate dal glucosio nel corso del tempo, attraverso un processo non enzimatico. Poiché i globuli rossi sopravvivono all’incirca dai 90 ai 120 giorni, l’HbA1c restituisce una media dei livelli di glicemia in questo arco temporale. Una singola misurazione elevata della glicemia a digiuno non sposta in modo sostanziale il valore dell’HbA1c. Un innalzamento prolungato della glicemia media, seppur modesto, ha invece questo effetto.

Ciò rende l’HbA1c particolarmente sensibile alla fase iniziale del fallimento compensatorio. Quando la riserva delle cellule beta comincia a scarseggiare, l’organismo non riesce più a mantenere i livelli medi di glucosio sotto lo stesso rigido controllo di prima. La glicemia media sale in modo lieve ma persistente. Una singola misurazione a digiuno potrebbe ancora rientrare al di sotto dei 100 mg/dL, ma l’HbA1c, calcolando la media su 90 giorni, registra questa deviazione.

Un’analisi del 2004 condotta su oltre 4.000 uomini, nell’ambito dell’European Prospective Investigation into Cancer a Norfolk, ha rilevato che l’HbA1c era in grado di prevedere la mortalità cardiovascolare in modo continuo su tutto l’intervallo studiato, con un rischio in aumento a partire dal 5,0 per cento in su. Non esisteva una soglia al di sotto della quale questa relazione si appiattisse o scomparisse. Il rischio cresceva in modo incrementale anche nella fascia compresa tra il 5,0 e il 5,6 per cento, che la maggior parte dei laboratori e dei medici considera del tutto normale.^[6]

La soglia clinica del pre-diabete, fissata al 5,7 per cento, è un limite per la stratificazione del rischio, non un confine di sicurezza metabolica. Serve a individuare le persone con un rischio significativamente elevato di progressione verso il diabete di tipo 2, ma non significa affatto che un valore del 5,6 per cento sia innocuo. Ai fini di un monitoraggio proattivo, i valori superiori al 5,3 per cento meritano attenzione, anche in assenza di un’etichetta clinica precisa.

Dopo l’alterazione dell’HbA1c, anche la glicemia a digiuno finisce per innalzarsi. Il pre-diabete viene diagnosticato con valori compresi tra 100 e 125 mg/dL, il diabete di tipo 2 a 126 mg/dL o più. Tali soglie rappresentano il punto in cui la compensazione delle cellule beta è ormai sostanzialmente collassata. Segnano la fine di una lunga fase silenziosa, non certo l’inizio del problema.

Cinque marcatori e i valori ottimali

Per ciascuno dei marcatori elencati di seguito verranno analizzati tre aspetti: cosa misura, perché i valori di riferimento dei laboratori fissano l’asticella troppo in basso e quali sono i livelli ottimali per un monitoraggio metabolico proattivo.

Glicemia a digiuno

Misura la concentrazione di glucosio nel sangue dopo un digiuno notturno di almeno otto ore. È il marcatore che l’organismo difende più attivamente, motivo per cui è l’ultimo ad alterarsi in caso di insulino-resistenza compensata.

I laboratori segnalano come pre-diabetici i risultati superiori a 100 mg/dL. Per la salute metabolica, la glicemia a digiuno ottimale si attesta tra 70 e 85 mg/dL. I valori compresi tra 86 e 99 appaiono accettabili su un referto, ma possono coesistere con una marcata insulino-resistenza: il glucosio rientra nella norma perché il pancreas sta compensando, ma il costo di questa compensazione, ovvero l’insulina elevata, non viene misurato. La sola glicemia a digiuno non fornisce un’informazione sufficiente.

Insulina a digiuno

Misura la concentrazione di insulina nel sangue dopo un digiuno notturno e non è inclusa negli esami standard. I valori di riferimento, quando i laboratori li riportano, si estendono di solito fino a 20 o 25 µIU/mL. Si tratta di un dato ricavato dallo stesso approccio basato sulla distribuzione nella popolazione che rende fuorvianti tutti gli intervalli di riferimento.

Un’insulina a digiuno superiore a 10 µIU/mL indica un’importante iperinsulinemia compensatoria. Il livello ottimale è inferiore a 5 µIU/mL. Un valore di 8 µIU/mL, del tutto inosservato nella maggior parte dei referti, può nascondere anni di insulino-resistenza compensata in un soggetto la cui glicemia a digiuno segna 88. Questo è l’esame che deve essere richiesto in modo esplicito. La maggior parte dei laboratori è in grado di eseguirlo, ma raramente compare nelle classiche ricette mediche.

HOMA-IR

Si tratta di un valore calcolato, non misurato direttamente: si ottiene moltiplicando la glicemia a digiuno in mg/dL per l’insulina a digiuno in µIU/mL, dividendo poi per 405. Il risultato fornisce una stima dell’insulino-resistenza partendo dal rapporto tra i due valori a digiuno.

I referti di laboratorio che includono l’HOMA-IR segnalano in genere come elevati i risultati superiori a 2,0 o 2,5. Il valore ottimale è inferiore a 1,0. La fascia compresa tra 1,0 e 1,9 indica una compromissione metabolica iniziale, clinicamente rilevante ma di norma non segnalata. Al di sopra di 2,75, la maggior parte delle definizioni scientifiche classifica il risultato come insulino-resistenza.

Il vantaggio dell’HOMA-IR rispetto alla sola glicemia a digiuno è evidente: una persona con una glicemia a digiuno di 88 mg/dL e un’insulina a digiuno di 12 µIU/mL presenta un HOMA-IR di 2,6, indice di un’insulino-resistenza conclamata, nonostante un valore del glucosio che la maggior parte dei medici riterrebbe ineccepibile. Senza l’insulina a digiuno, questo dato rimane del tutto invisibile.

HbA1c

Misura la percentuale di emoglobina che è stata glicata nei 90 giorni precedenti. Riflette la media sostenuta del glucosio anziché una misurazione puntuale nel tempo, il che lo rende un parametro più stabile e più indicativo della regolazione glicemica a lungo termine rispetto a qualsiasi singolo valore a digiuno.

La soglia clinica per il pre-diabete è del 5,7 per cento, mentre il diabete di tipo 2 viene diagnosticato al 6,5 per cento. Per un monitoraggio proattivo, l’obiettivo ottimale è rimanere al di sotto del 5,3 per cento. I valori compresi tra il 5,3 e il 5,6 per cento non comportano alcuna etichetta diagnostica, ma nei dati epidemiologici sono associati a un continuo aumento del rischio cardiovascolare. Meritano pertanto attenzione.

Acido urico

L’acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine. I valori di riferimento dei laboratori arrivano fino a 7,0 mg/dL per gli uomini e 6,0 mg/dL per le donne, ed sono tarati sulla soglia della gotta. I risultati al di sotto di questi limiti vengono stampati senza alcuna nota.

Per la salute metabolica, la soglia di allerta è più bassa. Le evidenze che collegano l’acido urico elevato alla sindrome metabolica, all’insulino-resistenza e al rischio cardiovascolare diventano palesi a valori superiori a 5,5 mg/dL. Un obiettivo ottimale si colloca al di sotto di 5,0-5,5 mg/dL. Un risultato di 6,2 mg/dL non genererebbe alcuna segnalazione né stimolerebbe un approfondimento medico. Da un punto di vista metabolico, tuttavia, rappresenta un livello elevato di acido urico, con effetti a valle sulla sintesi dell’ossido nitrico e sulla segnalazione dell’insulina.

Quali esami richiedere

Un esame metabolico standard include la glicemia a digiuno. Questa è la base di partenza. A essa occorre aggiungere:

Insulina a digiuno. Deve essere richiesta in modo esplicito. Il nome dell’esame può variare a seconda del laboratorio: si può trovare come “insulina a digiuno”, “insulinemia” o “insulina sierica”. Richiede lo stesso digiuno notturno della glicemia e viene prelevata durante la medesima visita. La maggior parte dei laboratori è in grado di eseguirla, sebbene quasi nessuna ricetta standard la includa. Se il modulo di prescrizione non prevede una voce specifica, può essere aggiunta come richiesta in testo libero.

HbA1c. Potrebbe essere già inclusa in alcuni pannelli di esami più completi. In caso contrario, va aggiunta. L’HbA1c non richiede il digiuno, anche se è pratico effettuarla durante lo stesso prelievo.

Acido urico. Raramente è compreso nei controlli di routine. Può essere aggiunto a qualsiasi prelievo di sangue completo. Non richiede il digiuno.

HOMA-IR. Non è un esame separato da prescrivere. Una volta disponibili i risultati della glicemia e dell’insulina a digiuno, è sufficiente calcolarlo: glicemia a digiuno in mg/dL moltiplicata per l’insulina a digiuno in µIU/mL, dividendo il totale per 405. Il risultato dirà esattamente ciò che il referto del laboratorio omette.

L’ostacolo non è rappresentato dal costo o dalla reperibilità. Si tratta di esami basilari e ampiamente disponibili. Il vero limite è che l’insulina a digiuno non fa parte del protocollo di prescrizione standard e la maggior parte dei medici non la richiede a meno che non sia il paziente a domandarlo. Chiederlo è sufficiente.

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I classici esami del sangue annuali sono utili per individuare le disfunzioni in fase avanzata. Non servono, invece, a intercettare il decennio di insulino-resistenza compensata che precede tali disfunzioni.

I cinque marcatori descritti in questo articolo colmano gran parte di questa lacuna. Il prossimo articolo della serie tratterà il rischio cardiovascolare: ApoB, Lp(a), trigliceridi, hsCRP e omocisteina. L’articolo sul colesterolo ne illustra il meccanismo; il prossimo spiegherà quali esami richiedere e come interpretarli.

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References

1. Araújo J, Cai J, Stevens J. (2019). Prevalence of optimal metabolic health in American adults: National Health and Nutrition Examination Survey 2009–2016. Metabolic Syndrome and Related Disorders, 17(1), 46–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30507277/
2. Samuel VT, Shulman GI. (2012). Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links. Cell, 148(5), 852–871. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22385956/
3. Tabák AG, Jokela M, Akbaraly TN, Brunner EJ, Kivimäki M, Witte DR. (2009). Trajectories of glycaemia, insulin sensitivity, and insulin secretion before diagnosis of type 2 diabetes: an analysis from the Whitehall II study. Lancet, 373(9682), 2215–2221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19515410/
4. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. (1985). Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia, 28(7), 412–419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3899825/
5. Johnson RJ, Segal MS, Sautin Y, et al. (2007). Potential role of sugar (fructose) in the epidemic of hypertension, obesity and the metabolic syndrome, diabetes, kidney disease, and cardiovascular disease. American Journal of Clinical Nutrition, 86(4), 899–906. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17921363/
6. Khaw KT, Wareham N, Bingham S, Luben R, Welch A, Day N. (2004). Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk. Annals of Internal Medicine, 141(6), 413–420. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15381514/