La terapia con statine è l’intervento farmacologico più efficace in cardiologia. Nei grandi trial randomizzati su popolazioni ad alto rischio riduce di circa il 35% gli eventi cardiovascolari maggiori, infarti, ictus e morti cardiovascolari. Un risultato straordinario.

Significa anche che il 65% degli eventi si verifica comunque in persone il cui LDL è sotto trattamento attivo. Con la terapia ottimale, e con LDL ampiamente al di sotto dei target clinici, la maggior parte degli eventi cardiovascolari non viene prevenuta. La domanda a cui qui si risponde è una sola: cosa li determina?

La risposta coinvolge cinque marcatori assenti dal pannello lipidico standard: ApoB, lipoproteina(a), trigliceridi, proteina C-reattiva ad alta sensibilità e omocisteina. Ognuno rappresenta un canale di rischio distinto e indipendente. Indipendente nel senso che una persona può avere un LDL del tutto normale e, allo stesso tempo, avere tutti e cinque elevati.

Questo è il secondo articolo della serie sugli esami del sangue. Il precedente ha trattato la salute metabolica e l’insulino-resistenza; questo copre il quadro lipidico e infiammatorio che il pannello standard non vede. L’articolo sul colesterolo tratta in modo esaustivo il meccanismo dell’aterosclerosi: qui non lo si ripete, ma vi si costruisce sopra.

Perché un solo numero non basta

L’articolo sul colesterolo già pubblicato su questo sito tratta in modo completo il meccanismo dell’aterosclerosi: come le particelle LDL entrano nelle pareti arteriose, come vengono trattenute e ossidate, come si formano le cellule schiumose, come cresce la placca. La conclusione è netta: il numero che conta non è la massa di colesterolo LDL, ma il conteggio delle particelle aterogene. ApoB è quel conteggio.

Vale la pena di esporre il divario pratico che ne deriva prima di entrare nei singoli marcatori. LDL-C misura la massa totale di colesterolo trasportato all’interno delle particelle LDL. Due persone possono presentare lo stesso LDL-C e conteggi di ApoB molto diversi, ovvero numeri di particelle diversi, perché le particelle variano per dimensione e contenuto di colesterolo. Una persona con molte piccole particelle LDL povere di colesterolo avrà un ApoB più alto di una persona con meno particelle grandi e ricche di colesterolo, pur a parità di lettura di LDL-C.

Non si tratta di un caso limite. La divergenza si verifica comunemente in chi presenta trigliceridi elevati, sindrome metabolica o insulino-resistenza: tutte condizioni che spostano l’LDL verso un pattern di particelle più piccole e dense. In queste persone, LDL-C sottostima sistematicamente l’effettivo carico di particelle aterogene. I cinque marcatori di cui si parla qui catturano ciò che LDL-C non vede.

ApoB: il conteggio delle particelle

L’apolipoproteina B è la proteina strutturale presente sulla superficie di ogni particella lipoproteica aterogena: LDL, VLDL, IDL e Lp(a). Ognuna di queste particelle porta esattamente una molecola di ApoB, senza eccezioni. Misurare ApoB equivale dunque a contare direttamente le particelle aterogene, e cattura il carico totale che LDL-C può solo approssimare.

Le evidenze cliniche a favore della superiorità di ApoB rispetto a LDL-C sono sostanziali. Una meta-analisi su 233.455 partecipanti ha dimostrato che ApoB predice gli eventi cardiovascolari con maggiore precisione rispetto al colesterolo LDL o al colesterolo non-HDL in tutte le popolazioni studiate.^[1] Il vantaggio predittivo è massimo proprio dove LDL-C e ApoB divergono di più: in particolare, nelle persone che presentano il pattern di LDL piccole e dense prodotto dalla disfunzione metabolica e dai trigliceridi elevati.

Le particelle LDL piccole e dense pesano per ragioni che vanno oltre il loro numero. Penetrano più facilmente nelle pareti arteriose e sono più suscettibili all’ossidazione rispetto alle particelle LDL grandi e leggere che trasportano lo stesso carico di colesterolo. Uno spostamento verso LDL piccole e dense, determinato da trigliceridi elevati e insulino-resistenza, alza l’ApoB rispetto a LDL-C e aumenta il rischio arterioso ben oltre quanto il pannello standard lasci intendere.

I range di riferimento di laboratorio per ApoB si estendono tipicamente fino a 100 o 130 mg/dL, derivati nel modo consueto dalla popolazione testata. Per un monitoraggio orientato alla longevità, la maggior parte dei ricercatori cardiovascolari considera ragionevole un ApoB inferiore a 80 mg/dL, con un target sotto i 70 mg/dL per chiunque presenti fattori di rischio accertati. Il pannello standard non fornisce questo numero. Va richiesto esplicitamente.

Lp(a): il rischio con cui si nasce

La lipoproteina(a), scritta Lp(a) e pronunciata «L-P-piccolo-a», è una particella simile all’LDL con una proteina aggiuntiva chiamata apolipoproteina(a) legata covalentemente. È proprio quell’aggiunta a rendere Lp(a) insolita: l’apolipoproteina(a) assomiglia strutturalmente al plasminogeno, proteina chiave nel sistema di dissoluzione dei coaguli, e questa somiglianza conferisce a Lp(a) proprietà pro-trombotiche che l’LDL ordinario non possiede. Lp(a) alimenta dunque la malattia arteriosa attraverso due meccanismi al prezzo di una sola particella: la deposizione lipidica e la compromissione della dissoluzione dei coaguli.

Ciò che rende Lp(a) clinicamente distintiva è il suo pattern ereditario. Circa il 90% della variazione dei livelli di Lp(a) tra individui ha origine genetica. La concentrazione si fissa in larga misura entro la prima età adulta e non risponde in modo significativo alle modifiche dello stile di vita: dieta, esercizio fisico, perdita di peso e astensione dall’alcol, interventi che possono spostare sostanzialmente l’LDL, hanno scarso effetto su Lp(a).^[2] La terapia con statine, che abbassa in modo affidabile LDL-C, in alcune persone aumenta anzi modestamente Lp(a). Non la riduce.

La prevalenza di Lp(a) elevata, definita come superiore a 50 mg/dL o 125 nmol/L, riguarda circa il 20% della popolazione generale. A questo livello, Lp(a) raddoppia approssimativamente il rischio di cardiopatia coronarica e di infarto miocardico, indipendentemente da LDL-C e dagli altri fattori di rischio stabiliti.^[3] La relazione di rischio è continua: a Lp(a) più alta corrisponde un rischio proporzionalmente più alto, che si estende ben oltre la soglia clinica.

L’implicazione pratica deriva dalla biologia. Poiché Lp(a) è geneticamente determinata e non risponde agli interventi standard, conoscere il proprio livello non offre immediatamente una leva su cui agire. Offre però l’informazione sul rischio di base che altrimenti rimarrebbe invisibile. Per chi ha Lp(a) elevata, quell’informazione argomenta a favore di una gestione più aggressiva di ogni altro fattore di rischio modificabile: target più bassi di LDL-C, controllo più stretto della pressione arteriosa, nessun fumo. Rende inoltre pertinente lo screening familiare, poiché un valore elevato in una persona aumenta sostanzialmente la probabilità di livelli elevati nei parenti di primo grado.

Una nota sulle unità. Lp(a) viene riportata in mg/dL o nmol/L, e la conversione tra le due non è immediata perché le particelle di Lp(a) variano per dimensione. Un valore di 50 mg/dL corrisponde in media a circa 125 nmol/L, ma si tratta di un’approssimazione. I laboratori riportano un’unità o l’altra: occorre annotare quale viene usata. La soglia clinica di attenzione è 50 mg/dL o 125 nmol/L.

Poiché Lp(a) non cambia, va misurata una sola volta. La si richiede una volta nella vita, se ne memorizza il risultato, lo si usa come dato fisso nel quadro del rischio a lungo termine. Quasi nessun pannello standard la include.

Trigliceridi e il rapporto trigliceridi/HDL

I trigliceridi sono grassi trasportati nelle particelle di lipoproteine a bassissima densità, le VLDL. Dopo un pasto il fegato confeziona nelle VLDL i grassi alimentari ed endogeni e le rilascia in circolo; man mano che le VLDL cedono ai tessuti il loro carico di trigliceridi, si restringono in particelle remnant più piccole chiamate IDL, che possono essere convertite ulteriormente in LDL. I trigliceridi sono di solito inclusi in un pannello lipidico standard. Il problema non è la loro assenza, ma il fatto che il range di riferimento non segnali il rischio ai livelli ai quali il danno si sta già accumulando.

Il laboratorio considera normali i trigliceridi inferiori a 150 mg/dL. Eppure il carico di particelle remnant aterogene inizia ad aumentare sostanzialmente già al di sopra di 100 mg/dL a digiuno. Le particelle VLDL e IDL sono più piccole e più dense dell’LDL standard e penetrano facilmente nelle pareti arteriose. Trigliceridi a digiuno elevati non sono soltanto un correlato del rischio metabolico: rappresentano un canale di rischio lipidico-particellare indipendente, che il pannello standard rileva solo a livelli elevati. Un risultato di 130 mg/dL non genererà alcuna segnalazione. Dal punto di vista cardiovascolare, però, traduce un carico di particelle remnant significativamente superiore all’ottimale.

Il rapporto trigliceridi/HDL porta tutto questo in risalto come metrica derivata pratica. Si calcola dai marcatori già presenti nel pannello lipidico standard: trigliceridi a digiuno in mg/dL divisi per HDL-C in mg/dL. Un rapporto superiore a 3,0 è un forte predittore di insulino-resistenza e del pattern di LDL piccole e dense descritto nella sezione su ApoB.^[4] L’articolo sulla salute metabolica di questa serie ha discusso l’insulino-resistenza e il motivo per cui sono necessari l’insulina a digiuno e l’HOMA-IR per misurarla direttamente; il rapporto trigliceridi/HDL fornisce un’approssimazione lipidica ricavabile da qualsiasi pannello standard.

Trigliceridi a digiuno ottimali per il monitoraggio orientato alla longevità: inferiori a 100 mg/dL. Rapporto trigliceridi/HDL ottimale: inferiore a 2,0, con valori sotto 1,5 a riflettere una buona salute lipidica e metabolica. Un rapporto superiore a 3,0 giustifica l’intero workup metabolico descritto nell’articolo precedente, perché a quel livello l’ambiente lipidico è plasmato dall’insulino-resistenza più che dai soli grassi alimentari.

hsCRP: il canale infiammatorio

La proteina C-reattiva ad alta sensibilità misura l’infiammazione sistemica a una risoluzione che la PCR standard non può raggiungere. La PCR standard è progettata per rilevare le risposte di fase acuta: infezioni, lesioni, riacutizzazioni infiammatorie. Non è sensibile all’infiammazione cronica di basso grado che precede e alimenta le malattie cardiovascolari. L’hsCRP risolve questo segnale a livello di milligrammi per litro, anziché di decine.

L’introduzione di questa serie ha usato il trial JUPITER per dimostrare che l’hsCRP aggiunge potere predittivo oltre il pannello lipidico. Vale la pena di richiamare il dato con precisione: JUPITER ha arruolato 17.802 adulti con LDL inferiore a 130 mg/dL, già entro il range che la maggior parte dei clinici considera accettabile, e hsCRP elevata superiore a 2,0 mg/L. In queste persone con colesterolo nominalmente normale, la terapia con statine ha ridotto del 44% gli eventi cardiovascolari maggiori.^[5] L’hsCRP aveva individuato una popolazione a rischio cardiovascolare elevato che il pannello lipidico standard avrebbe classificato come a basso rischio.

Il meccanismo percorre lo stesso percorso aterosclerotico trattato nell’articolo sul colesterolo: l’infiammazione cronica di basso grado accelera l’ossidazione delle particelle lipidiche trattenute, amplifica la risposta di reclutamento dei macrofagi e promuove la crescita di placche instabili. L’infiammazione da qualsiasi causa, che si tratti di disfunzione metabolica, grasso viscerale, disturbi del sonno o malattia parodontale, fornisce la condizione permissiva affinché l’aterosclerosi avanzi più rapidamente a qualunque livello di carico particellare. L’hsCRP non distingue tra le fonti: registra il segnale infiammatorio a valle, indipendentemente dalla sua origine.

C’è una complicazione pratica. L’hsCRP è sensibile a qualsiasi fonte di infiammazione: una leggera infezione, una pulizia dentale, una lesione minore o un qualunque episodio infiammatorio alzeranno transitoriamente l’hsCRP a livelli che sembrano allarmanti, pur senza alcun significato cardiovascolare a lungo termine. Il modo affidabile per valutare la baseline infiammatoria cronica consiste nell’effettuare due misurazioni a distanza di almeno due settimane, quando ci si sente del tutto bene, e calcolarne la media. Una lettura superiore a 10 mg/L riflette quasi certamente un’infiammazione acuta piuttosto che cardiovascolare cronica, e va ripetuta.

hsCRP ottimale: inferiore a 1,0 mg/L. Valori tra 1,0 e 3,0 mg/L rappresentano un rischio cardiovascolare infiammatorio moderato; superiori a 3,0 mg/L un rischio elevato. Queste soglie derivano dalla dichiarazione scientifica dell’American Heart Association sull’uso dell’hsCRP nella valutazione del rischio cardiovascolare e rimangono l’interpretazione clinica standard.

Omocisteina: il danno vascolare

L’omocisteina è un aminoacido prodotto come intermedio nel metabolismo della metionina, un aminoacido essenziale presente negli alimenti proteici. In condizioni normali viene rapidamente riciclata attraverso due percorsi, entrambi dipendenti dalle vitamine del gruppo B: la via della rimetilazione la converte in metionina usando folato e vitamina B12 come cofattori; la via della transsolforazione la converte in cistationina usando la vitamina B6. Quando una di queste vitamine è insufficiente, l’omocisteina si accumula.

L’omocisteina elevata danneggia l’endotelio, il rivestimento unicellulare dei vasi sanguigni, attraverso diversi meccanismi. Genera specie reattive dell’ossigeno che compromettono la produzione di ossido nitrico, promuove l’aggregazione piastrinica, attiva percorsi infiammatori nelle cellule muscolari lisce vascolari. Il danno è indipendente dai livelli lipidici: una persona con colesterolo del tutto normale può sviluppare un danno endoteliale accelerato da omocisteina cronicamente elevata. Una meta-analisi di 30 studi prospettici ha rilevato che ogni aumento di 5 µmol/L dell’omocisteina si associa a un aumento del 20% del rischio di cardiopatia coronarica, indipendentemente dai fattori di rischio lipidici convenzionali.^[6]

Tre gruppi sono particolarmente esposti all’accumulo. Le persone con B12 bassa, in particolare vegetariani e vegani, perché la B12 è disponibile quasi esclusivamente da fonti animali. Le persone con varianti del gene MTHFR, in particolare C677T, presente in forma omozigote in circa il 10-15% della popolazione di origine nordeuropea, perché il loro metabolismo del folato compromesso riduce l’efficienza della via di rimetilazione. E gli adulti più anziani, soggetti a un calo dell’assorbimento di B12 dovuto alla diminuzione della produzione di acido gastrico legata all’età.

A differenza di Lp(a), l’omocisteina elevata è tipicamente correggibile. L’integrazione con B12, B6 o metilfolato, a seconda di quale percorso è compromesso, la riduce in modo affidabile nella maggior parte delle persone. Diventa così uno dei pochi marcatori di rischio cardiovascolare al tempo stesso misurabile e direttamente modificabile. Per i vegetariani o per chiunque presenti varianti MTHFR, il monitoraggio periodico e l’integrazione rappresentano un intervento semplice e rilevante.

I range di riferimento di laboratorio segnalano l’omocisteina superiore a 15 µmol/L come elevata. Il rischio aumenta tuttavia in modo continuo già da circa 10 µmol/L in su. Ottimale: inferiore a 10 µmol/L. Una lettura tra 12 e 15 µmol/L merita attenzione anche quando ricade nel range «normale» del laboratorio.

Cinque marcatori e come si presenta l’ottimale

Per ciascun marcatore vengono trattati tre aspetti: cosa misura, perché il range di riferimento del laboratorio fissa l’asticella troppo in basso, come si presenta l’ottimale per un monitoraggio cardiovascolare proattivo.

ApoB

ApoB misura il conteggio totale delle particelle lipoproteiche aterogene, con una molecola di ApoB per particella, sempre. È l’indice più diretto del carico di particelle lipidiche che penetra nelle pareti arteriose.

I range di riferimento di laboratorio si estendono tipicamente fino a 100 o 130 mg/dL, derivati nel modo consueto dalla popolazione testata. Per il monitoraggio orientato alla longevità il target ottimale di ApoB è inferiore a 80 mg/dL. Per chiunque presenti fattori di rischio cardiovascolare accertati o Lp(a) elevata, il target più appropriato è inferiore a 70 mg/dL. La maggior parte dei laboratori può eseguirlo; la maggior parte dei moduli d’ordine standard non lo include.

Lp(a)

Lp(a) misura la concentrazione delle particelle di lipoproteina(a), che combinano rischio da deposizione lipidica e rischio trombotico attraverso un meccanismo indipendente dall’LDL.

I range di riferimento di laboratorio si estendono tipicamente fino a 75 mg/dL o 125 nmol/L. Il rischio aumenta in modo continuo al di sopra di circa 30 mg/dL (75 nmol/L). Ottimale: inferiore a 30 mg/dL o 75 nmol/L. Va misurata una sola volta. Il risultato non cambia.

Trigliceridi

I trigliceridi misurano i grassi a digiuno trasportati nelle particelle VLDL e remnant. Di solito sono inclusi nel pannello standard; la soglia di segnalazione è però troppo alta.

Il laboratorio considera normale un valore inferiore a 150 mg/dL. Ottimale: inferiore a 100 mg/dL a digiuno. Valori tra 100 e 150 mg/dL appaiono non preoccupanti in referto, ma riflettono uno stato metabolico in cui il carico di particelle remnant è già elevato rispetto all’ottimale.

Rapporto trigliceridi/HDL

Si calcola dal pannello standard: trigliceridi a digiuno in mg/dL divisi per HDL-C in mg/dL. I laboratori non lo riportano; va calcolato dai risultati esistenti.

Un rapporto superiore a 3,0 predice fortemente il pattern di LDL piccole e dense e l’insulino-resistenza sottostante. Ottimale: inferiore a 2,0. Sotto 1,5 riflette una buona salute lipidica e metabolica.

hsCRP

L’hsCRP misura l’infiammazione sistemica cronica di basso grado. Va richiesta come PCR ad alta sensibilità; la PCR standard non è adeguata allo scopo.

Soglia di rischio elevato del laboratorio: superiore a 3,0 mg/L. Rischio moderato: 1,0-3,0 mg/L. Ottimale: inferiore a 1,0 mg/L. Effettuare due misurazioni quando ci si sente bene, a distanza di almeno due settimane, e calcolarne la media. Scartare qualsiasi lettura superiore a 10 mg/L, che quasi certamente riflette un’infiammazione acuta.

Omocisteina

L’omocisteina misura l’aminoacido intermedio che si accumula quando il metabolismo delle vitamine del gruppo B è compromesso. A differenza degli altri marcatori trattati qui, è tipicamente correggibile.

Il laboratorio segnala valori superiori a 15 µmol/L. Il rischio sale tuttavia in modo continuo già da circa 10 µmol/L in su. Ottimale: inferiore a 10 µmol/L. Va richiesta insieme alla B12, per capire se un eventuale aumento dipenda specificamente da una carenza di B12.

Cosa richiedere

Un pannello lipidico standard fornisce LDL-C, HDL-C, trigliceridi e colesterolo totale. Da esso si ricava il colesterolo non-HDL. Quello è il punto di partenza. Vanno aggiunti:

ApoB. A ogni pannello lipidico da qui in avanti. Va richiesta esplicitamente: non è inclusa nella maggior parte dei moduli standard. Il digiuno non è richiesto, anche se la maggior parte dei pannelli lipidici viene effettuata a digiuno.

Lp(a). Una volta nella vita. Si richiede una volta, se ne memorizza il risultato, lo si usa come dato fisso nel quadro del rischio a lungo termine. Annotare se il laboratorio riporti in mg/dL o nmol/L: le due unità non sono intercambiabili.

hsCRP (ad alta sensibilità). Va specificata «ad alta sensibilità». La PCR standard non è utile per la valutazione del rischio cardiovascolare. Effettuare due misurazioni quando ci si sente bene, a distanza di almeno due settimane, e calcolarne la media.

Omocisteina. Può essere prelevata a digiuno o non a digiuno. Va richiesta insieme alla B12, per capire se un eventuale aumento dipenda da una carenza di B12.

Rapporto trigliceridi/HDL. Non è un esame separato. Si calcola dal pannello standard: trigliceridi a digiuno (mg/dL) divisi per HDL-C (mg/dL).

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Il pannello lipidico standard è stato progettato per misurare LDL-C perché la terapia di riduzione dell’LDL riduce gli eventi cardiovascolari. Così è. Eppure la riduzione dell’LDL rappresenta circa un terzo del rischio cardiovascolare prevenibile. Gli altri cinque canali, ovvero il conteggio delle particelle oltre la massa LDL, un fattore di rischio genetico fisso che la maggior parte delle persone non ha mai testato, il carico di particelle remnant, l’infiammazione sistemica e il danno vascolare da deplezione di vitamine del gruppo B, spiegano la maggior parte del resto.

Il prossimo articolo della serie tratta l’equilibrio ormonale: tiroide, testosterone, DHEA-S e IGF-1. Leggilo qui: Normale per la tua età.

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Riferimenti

1. Sniderman AD, Williams K, Contois JH, et al. (2011). A meta-analysis of low-density lipoprotein cholesterol, non–high-density lipoprotein cholesterol, and apolipoprotein B as markers of cardiovascular risk. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, 4(3), 337–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21487090/
2. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, et al. (2010). Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. European Heart Journal, 31(23), 2844–2853. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20965889/
3. Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. (2009). Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA, 301(22), 2331–2339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19509380/
4. McLaughlin T, Abbasi F, Cheal K, Chu J, Lamendola C, Reaven G. (2003). Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant. Annals of Internal Medicine, 139(10), 802–809. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14625332/
5. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al. (2008). Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. New England Journal of Medicine, 359(21), 2195–2207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18997196/
6. Clarke R, Daly L, Robinson K, et al. (1991). Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. New England Journal of Medicine, 324(17), 1149–1155. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2011170/