Il diabete di tipo 2 non è un evento improvviso. È l’esito di un processo silenzioso che si compie in genere nell’arco di un decennio, e nel quale il pannello ematico annuale di routine non segnala mai nulla di preoccupante.

Di quel decennio si occupa questo articolo.

Il nodo sta qui: la glicemia a digiuno, il marcatore più usato per monitorare il metabolismo glucidico, è l’ultima grandezza a deragliare lungo la traiettoria che conduce all’insulino-resistenza e al diabete di tipo 2. Resta nei limiti perché l’organismo si adopera attivamente per mantenerla tale. Il pancreas compensa il calo della sensibilità cellulare aumentando la produzione di insulina, e può sostenere quello sforzo per anni senza che nulla affiori nei referti. Il segnale che davvero sale in questa fase, l’insulina a digiuno, dai pannelli standard è quasi sempre assente.

Nel 2019 un gruppo di ricercatori ha esaminato i dati di oltre 8.700 adulti americani lungo un arco di sette anni, applicando cinque criteri di salute metabolica ottimale: pressione arteriosa, glicemia a digiuno, colesterolo HDL, trigliceridi e circonferenza vita. Soddisfaceva tutti e cinque i criteri contemporaneamente soltanto il 12% del campione.^[1]

Qui si discute il meccanismo che spiega quel numero e i cinque marcatori che rendono visibile un decennio di disfunzione silenziosa: glicemia a digiuno, insulina a digiuno, HOMA-IR, HbA1c e acido urico.

Il sistema normale

Per capire come si installa l’insulino-resistenza conviene partire da ciò che l’insulina fa quando il sistema funziona, e da come reagiscono le cellule quando rispondono bene.

L’insulina è un ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole di Langerhans, gli ammassi endocrini disseminati nel pancreas. Dopo un pasto il glucosio passa dall’intestino al circolo sanguigno; l’aumento della glicemia stimola le cellule beta a riversare insulina; l’insulina raggiunge le cellule di tutto l’organismo, soprattutto quelle del muscolo scheletrico, del fegato e del tessuto adiposo, e si lega ai recettori sulla loro superficie.

Quel legame innesca una cascata. Il recettore dell’insulina è una tirosina chinasi: quando l’insulina vi si aggancia, il recettore si autofosforila e attiva una proteina chiamata substrato del recettore dell’insulina 1, o IRS-1. L’IRS-1 fosforilato attiva a sua volta la fosfoinositide 3-chinasi, PI3K, e quest’ultima la proteina di segnalazione Akt. Fra gli effetti a valle di Akt c’è la traslocazione delle vescicole del trasportatore del glucosio 4, GLUT4, dai depositi intracellulari verso la membrana cellulare. GLUT4 è il canale attraverso cui il glucosio entra nella cellula: senza il completamento della cascata insulinica, quel canale resta in larga parte chiuso.

In condizioni di digiuno sano l’insulina è bassa, GLUT4 rimane per lo più intracellulare e le cellule attingono soprattutto agli acidi grassi come carburante. Dopo un pasto, invece, l’insulina sale, GLUT4 si sposta in membrana, il glucosio entra. Nel giro di pochi minuti dal legame dell’insulina l’assorbimento cellulare del glucosio aumenta in modo sostanziale; nell’arco di un paio d’ore la glicemia torna al basale, l’insulina cala, il ciclo si ricompone.

È questo il sistema che smette di funzionare nell’insulino-resistenza. Non tutto in una volta, e non in modo conclamato: il deterioramento è graduale, e l’organismo possiede una notevole capacità di mascherarlo.

Come si sviluppa la resistenza

Il meccanismo meglio documentato dell’insulino-resistenza parte dal grasso.

Il tessuto adiposo è il principale deposito energetico dell’organismo e in condizioni normali si espande per accogliere un apporto calorico in eccesso. Ha però una capienza, e quando la satura l’eccesso comincia a depositarsi altrove: è la cosiddetta deposizione lipidica ectopica. I due siti che pesano di più sono il muscolo scheletrico e il fegato.

Nel muscolo scheletrico l’accumulo di lipidi intramiocellulari genera una molecola chiamata diacilglicerolo, o DAG. Quando il DAG intracellulare è elevato attiva un’isoforma specifica della proteina chinasi C, PKC-theta, che fosforila IRS-1 non più in un residuo di tirosina, come richiede la normale segnalazione, bensì in un residuo di serina. L’IRS-1 fosforilato in serina non riesce ad attivare PI3K. Il recettore dell’insulina si attiva, il segnale parte, e poi si interrompe. GLUT4 non raggiunge la membrana. Il glucosio non entra nella cellula.^[2]

Il glucosio che non riesce a entrare nei miociti resta in circolo. Il pancreas rileva la concentrazione elevata e fa ciò per cui è programmato: rilascia altra insulina. Quella quota aggiuntiva supera in parte la segnalazione compromessa e riesce a spingere nelle cellule glucosio a sufficienza per evitare che i livelli ematici salgano troppo. Dall’esterno la glicemia a digiuno appare normale. L’organismo ha compensato.

Nel fegato la resistenza si installa attraverso un meccanismo affine, ma distinto. L’eccesso di lipidi compromette la capacità dell’insulina di sopprimere la produzione epatica di glucosio. Un fegato sano, ricevuto il segnale insulinico, smette di produrre glucosio dopo un pasto; un fegato insulino-resistente continua a produrlo lo stesso. È quella che si chiama ridotta soppressione epatica dell’insulina. Alla lunga contribuisce all’innalzamento della glicemia a digiuno, ma nelle prime fasi interviene anche qui il pancreas, che spinge l’insulina ancora più in alto.

Quel che diventa visibile in questa fase è l’insulina che sale. Quel che si misura nella maggior parte dei pannelli standard è il solo glucosio.

Il decennio che il pannello standard non rileva

La compensazione è più robusta di quanto si immagini. Il pancreas può sostenere l’iperinsulinemia, ossia uno stato di insulina cronicamente elevata, per anni prima che la regolazione glicemica cominci a deteriorarsi. Per tutto quel tempo un pannello ematico annuale che misuri la sola glicemia a digiuno restituirà un risultato nei limiti.

Uno studio prospettico del 2009 ha seguito 6.538 partecipanti della coorte Whitehall II dalla fine degli anni Ottanta fino allo sviluppo di un diabete di tipo 2 o alla conclusione del follow-up. Risalendo a ritroso dal momento della diagnosi, i ricercatori hanno osservato che l’HOMA-IR, una misura calcolata di insulino-resistenza, risultava elevato già oltre dieci anni prima. La glicemia a digiuno, invece, ha cominciato a salire in modo significativo soltanto due o tre anni prima del superamento della soglia clinica. L’insulino-resistenza, dunque, era presente e misurabile per un decennio prima che il test standard del glucosio diventasse anomalo.^[3]

Qui sta il problema strutturale del pannello standard. La glicemia a digiuno è la grandezza difesa: i meccanismi di compenso esistono proprio per tenerla nel range normale. La grandezza che sale, e che davvero rivela ciò che sta accadendo, è l’insulina a digiuno. E l’insulina a digiuno, nei pannelli di routine, non c’è quasi mai.

L’HOMA-IR, ovvero la valutazione del modello omeostatico dell’insulino-resistenza, è stato descritto per la prima volta da Matthews e colleghi nel 1985. La formula moltiplica la glicemia a digiuno in mg/dL per l’insulinemia a digiuno in µIU/mL, e divide il prodotto per 405. Il risultato è una stima adimensionale del grado di insulino-resistenza presente.^[4] Non è un esame a sé da richiedere, è un valore derivato; ma servono entrambi gli input, e uno dei due, l’insulina a digiuno, è quasi sempre assente dai pannelli standard.

Le soglie cliniche da tenere a mente sono le seguenti. Un HOMA-IR inferiore a 1,0 indica una sensibilità insulinica ottimale; valori fra 1,0 e 1,9 segnalano un deterioramento precoce clinicamente rilevante, anche se il referto non lo segnala; al di sopra di 2,75 la maggior parte delle definizioni di ricerca classifica il quadro come insulino-resistenza. La soglia di laboratorio standard, quando viene riportata, si colloca tipicamente intorno a 2,0 o 2,5 e intercetta soltanto i casi più avanzati.

Si può avere un HOMA-IR di 2,6, segno di insulino-resistenza conclamata, e contemporaneamente una glicemia a digiuno di 88 mg/dL che qualunque clinico definirebbe eccellente. La glicemia è normale perché l’insulina necessaria a tenerla tale è al doppio del livello ottimale. Senza l’insulina a digiuno, tutto questo resta invisibile.

L’acido urico: il marcatore che funziona nei due sensi

L’acido urico entra nella storia metabolica in un punto che la pratica clinica tende a trattare come problema a parte: la gotta. In realtà il suo ruolo nella disfunzione metabolica inizia molto prima che cristallizzi da qualche parte, e coinvolge un meccanismo che ne fa qualcosa di più di un marcatore passivo a valle. Anzi: l’acido urico peggiora attivamente l’insulino-resistenza, attraverso una via biochimica precisa.

Il legame passa per il fruttosio. Quando il fruttosio viene metabolizzato nel fegato, scavalca il passaggio regolatorio che governa il metabolismo del glucosio. La fosforilazione del glucosio da parte dell’esochinasi è soggetta a inibizione da prodotto: quando si accumula glucosio-6-fosfato, l’enzima rallenta. Il fruttosio segue invece un’altra strada. Viene fosforilato in fruttosio-1-fosfato dalla fruttochinasi, che non ha un’inibizione analoga. Il metabolismo del fruttosio procede così rapido e senza freni, consuma ATP intracellulare e genera AMP come sottoprodotto. L’AMP, attraverso una breve cascata enzimatica che coinvolge l’AMP deaminasi e la xantina ossidasi, viene poi convertito in acido urico.^[5]

La via del poliolo aggiunge una seconda strada, rilevante quando la glicemia è cronicamente elevata. Il glucosio viene convertito in sorbitolo dall’aldoso reduttasi, quindi in fruttosio dalla sorbitolo deidrogenasi; quel fruttosio entra nella medesima via e genera altro acido urico. Man mano che la glicemia sale nella fase di insulino-resistenza compensata, la via del poliolo si attiva sempre di più, produce fruttosio endogeno e amplifica la sintesi di acido urico.

L’effetto a valle che chiude il circuito di feedback ha al centro l’ossido nitrico. L’acido urico inibisce l’ossido nitrico sintetasi endoteliale, l’enzima che produce ossido nitrico nelle pareti vasali. L’ossido nitrico, dal canto suo, è necessario alla vasodilatazione insulino-stimolata: quando l’insulina agisce sulle cellule endoteliali, induce il rilassamento della muscolatura liscia circostante e, con esso, un aumento del flusso ematico al muscolo scheletrico. L’assorbimento di glucosio post-prandiale da parte del muscolo dipende in misura sostanziale proprio da questa vasodilatazione. Se l’acido urico sopprime la sintesi di ossido nitrico, la vasodilatazione non avviene, il flusso ematico al muscolo si riduce e la clearance del glucosio cala anche quando i livelli di insulina sarebbero adeguati.^[5]

Il circuito si chiude qui. La disfunzione metabolica fa salire l’acido urico; l’acido urico elevato sopprime l’ossido nitrico e compromette la clearance del glucosio insulino-mediata; la clearance compromessa peggiora l’ambiente metabolico che, a sua volta, fa salire ancora l’acido urico.

Il range di riferimento di laboratorio per l’acido urico è tarato sulla soglia della gotta: circa 7,0 mg/dL negli uomini e 6,0 mg/dL nelle donne. Ma la gotta è l’estremità sintomatica dello spettro: le conseguenze metaboliche compaiono molto prima. I dati di grandi studi di coorte mostrano che già un acido urico superiore a 5,5 mg/dL si associa a un aumento del rischio di sindrome metabolica, indipendentemente dagli altri fattori di rischio riconosciuti. Un valore di 6,5 mg/dL non farebbe scattare alcun alert in referto; sul piano metabolico, tuttavia, rappresenta un acido urico elevato con effetti reali sulla segnalazione insulinica, ampiamente al di sotto della soglia che desta preoccupazione clinica.

Quando la compensazione cede

Le cellule beta pancreatiche che sostengono l’iperinsulinemia attraverso anni di insulino-resistenza vivono sotto stress cronico. Una secrezione insulinica elevata e prolungata genera stress ossidativo, stress del reticolo endoplasmatico e, alla lunga, l’accumulo di un aggregato proteico mal ripiegato chiamato polipeptide amiloide delle isole pancreatiche, o IAPP. Nel corso degli anni la massa funzionale beta-cellulare si riduce.

L’HbA1c, ossia l’emoglobina glicata, è il marcatore che per primo intercetta i segni di questo cedimento.

L’HbA1c riflette la percentuale di molecole di emoglobina nei globuli rossi modificate non enzimaticamente dal glucosio nel tempo. Poiché i globuli rossi sopravvivono in circolo per 90-120 giorni, l’HbA1c integra la glicemia media di quella finestra. Un singolo valore alto di glicemia a digiuno non sposta in modo apprezzabile l’HbA1c; la sposta, invece, un’elevazione sostenuta della glicemia media, anche se modesta.

È questo a rendere l’HbA1c sensibile alla prima fase di cedimento del compenso. Quando la riserva delle cellule beta inizia a calare, l’organismo non riesce più a tenere la glicemia media così stretta come prima. Sale di poco, ma in modo persistente. Una singola misurazione della glicemia a digiuno può ancora essere inferiore a 100 mg/dL; l’HbA1c, che fa la media su novanta giorni, registra la deriva.

Un’analisi del 2004 condotta su oltre 4.000 uomini nell’ambito dell’European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk ha mostrato che l’HbA1c predice la mortalità cardiovascolare in modo continuo lungo tutto il range studiato, con un rischio che cresce dal 5,0% in su. Non esisteva una soglia al di sotto della quale la relazione si appiattisse o sparisse: il rischio saliva in modo incrementale anche nella fascia 5,0-5,6%, che la gran parte dei laboratori e dei clinici considera non degna di nota.^[6]

La soglia clinica di pre-diabete fissata al 5,7% è un punto di stratificazione del rischio, non un confine di sicurezza metabolica. Individua chi ha una probabilità sostanzialmente più alta di progredire verso il diabete di tipo 2, ma non dice affatto che il 5,6% sia sicuro. Per un monitoraggio proattivo, i valori superiori al 5,3% meritano attenzione anche in assenza di qualsiasi etichetta diagnostica.

Dopo la deriva dell’HbA1c, alla fine anche la glicemia a digiuno comincia a salire. Il pre-diabete è definito tra 100 e 125 mg/dL; il diabete di tipo 2 da 126 mg/dL in su. Queste soglie segnano il momento in cui il compenso beta-cellulare è ormai ceduto in misura sostanziale: la fine di una lunga fase silenziosa, non l’inizio del problema.

Cinque marcatori e come si presenta l’ottimale

Per ciascun marcatore vale la pena chiarire tre cose: che cosa misura, perché il range di riferimento del laboratorio fissa l’asticella troppo in basso e come si presenta il valore ottimale per un monitoraggio metabolico proattivo.

Glicemia a digiuno

Misura la concentrazione di glucosio nel sangue dopo un digiuno notturno di almeno otto ore. È il marcatore che l’organismo difende più attivamente, ed è proprio per questo l’ultimo a deragliare in caso di insulino-resistenza compensata.

Il laboratorio segnala come pre-diabetici i valori superiori a 100 mg/dL. Per una salute metabolica ottimale il range è 70-85 mg/dL. Valori tra 86 e 99 appaiono accettabili in referto, ma possono convivere con un’insulino-resistenza significativa: la glicemia è nel range perché il pancreas sta compensando, e il costo di quel compenso, ovvero l’insulina elevata, nessuno lo misura. La glicemia a digiuno, da sola, non basta.

Insulina a digiuno

Misura la concentrazione di insulina nel sangue dopo un digiuno notturno. Non rientra nei pannelli standard. Il range di riferimento di laboratorio, quando viene riportato, si spinge tipicamente fino a 20 o 25 µIU/mL, frutto del consueto approccio distribuzionale sulla popolazione che rende fuorvianti tutti i range di riferimento.

Un’insulina a digiuno superiore a 10 µIU/mL indica un’iperinsulinemia compensatoria significativa. Il valore ottimale è inferiore a 5 µIU/mL. Un risultato di 8 µIU/mL, che non farebbe alzare un sopracciglio nella maggior parte dei referti, può rappresentare anni di insulino-resistenza compensata in qualcuno con glicemia a digiuno di 88. È il test che va richiesto esplicitamente: la maggior parte dei laboratori lo esegue, ma la maggior parte dei moduli d’ordine standard non lo prevede.

HOMA-IR

L’HOMA-IR non si misura direttamente, si calcola: glicemia a digiuno in mg/dL moltiplicata per insulinemia a digiuno in µIU/mL, divisa per 405. Il risultato stima l’insulino-resistenza a partire dalla relazione fra i due valori a digiuno.

I referti di laboratorio che lo riportano segnalano come elevati i risultati superiori a 2,0 o 2,5. Il valore ottimale è inferiore a 1,0. L’intervallo da 1,0 a 1,9 corrisponde a un deterioramento metabolico precoce, clinicamente significativo ma di solito non segnalato. Oltre il 2,75, la maggior parte delle definizioni di ricerca classifica il quadro come insulino-resistenza.

Il valore aggiunto dell’HOMA-IR rispetto alla sola glicemia a digiuno si apprezza con un esempio: una persona con glicemia a digiuno di 88 mg/dL e insulinemia a digiuno di 12 µIU/mL ha un HOMA-IR di 2,6, segno di insulino-resistenza conclamata pur in presenza di un valore glicemico che la gran parte dei clinici giudicherebbe rassicurante. Senza l’insulina a digiuno, tutto questo resta invisibile.

HbA1c

L’HbA1c misura la percentuale di emoglobina glicata nei novanta giorni precedenti. Riflette la glicemia media sostenuta più che una misurazione puntuale, e per questo risulta più stabile e più informativa di qualsiasi singola lettura a digiuno sulla regolazione glicemica di lungo periodo.

La soglia clinica di pre-diabete è 5,7%; il diabete di tipo 2 viene diagnosticato a 6,5%. Per un monitoraggio proattivo, il target ottimale è inferiore al 5,3%. I valori nell’intervallo 5,3-5,6% non comportano alcuna etichetta diagnostica, eppure nei dati epidemiologici si associano a un aumento continuo del rischio cardiovascolare. Meritano attenzione.

Acido urico

L’acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine. Il range di riferimento di laboratorio arriva fino a 7,0 mg/dL negli uomini e 6,0 mg/dL nelle donne, tarato sulla soglia della gotta. I valori al di sotto vengono stampati senza commento.

Per la salute metabolica la soglia che conta è più bassa. Le evidenze che collegano l’acido urico elevato alla sindrome metabolica, all’insulino-resistenza e al rischio cardiovascolare emergono già per valori superiori a 5,5 mg/dL. Il target ottimale è inferiore a 5,0-5,5 mg/dL. Un risultato di 6,2 mg/dL non farebbe scattare alcun alert; sul piano metabolico rappresenta però un acido urico elevato, con effetti a valle sulla sintesi di ossido nitrico e sulla segnalazione insulinica.

Cosa richiedere

Un pannello metabolico standard fornisce la glicemia a digiuno. È il punto di partenza. Vanno aggiunti i seguenti esami.

Insulina a digiuno. Va richiesta esplicitamente. A seconda del laboratorio, si trova come «insulina a digiuno», «insulina sierica» o «insulina, digiuno». Richiede lo stesso digiuno notturno della glicemia a digiuno e si preleva nella medesima visita. La maggior parte dei laboratori la esegue; la maggior parte dei moduli d’ordine standard non la prevede. Se nel modulo non c’è una riga apposita, può essere aggiunta come richiesta in forma libera.

HbA1c. In alcuni pannelli completi è già presente. In caso contrario, va aggiunta. Non richiede tecnicamente il digiuno, ma è comodo prelevare il campione nella stessa visita.

Acido urico. Raramente compreso nei pannelli di routine. Si può aggiungere a qualunque prelievo ematico completo. Non richiede il digiuno.

HOMA-IR. Non è un esame a sé. Una volta ottenuti i risultati di glicemia a digiuno e insulinemia a digiuno, si calcola: glicemia a digiuno in mg/dL moltiplicata per insulinemia a digiuno in µIU/mL, divisa per 405. Il risultato dice quel che il referto tace.

La barriera, qui, non è né il costo né la disponibilità: si tratta di esami di base, ampiamente diffusi. La barriera è che l’insulina a digiuno non rientra nel flusso di lavoro standard delle prescrizioni, e la maggior parte dei clinici non la richiede se non lo fa il paziente. Basta chiederla.

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Il pannello ematico annuale standard serve a intercettare la disfunzione conclamata. Non serve a intercettare il decennio di insulino-resistenza compensata che la precede.

I cinque marcatori discussi qui colmano la maggior parte di questo divario. Il prossimo articolo della serie affronta il rischio cardiovascolare: ApoB, Lp(a), trigliceridi, hsCRP e omocisteina. L’articolo sul colesterolo ne tratta il meccanismo; il prossimo si concentra su cosa richiedere e come interpretarlo.

Precedente: Normale non significa sano

Riferimenti

1. Araújo J, Cai J, Stevens J. (2019). Prevalence of optimal metabolic health in American adults: National Health and Nutrition Examination Survey 2009–2016. Metabolic Syndrome and Related Disorders, 17(1), 46–52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30507277/
2. Samuel VT, Shulman GI. (2012). Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links. Cell, 148(5), 852–871. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22385956/
3. Tabák AG, Jokela M, Akbaraly TN, Brunner EJ, Kivimäki M, Witte DR. (2009). Trajectories of glycaemia, insulin sensitivity, and insulin secretion before diagnosis of type 2 diabetes: an analysis from the Whitehall II study. Lancet, 373(9682), 2215–2221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19515410/
4. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. (1985). Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia, 28(7), 412–419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3899825/
5. Johnson RJ, Segal MS, Sautin Y, et al. (2007). Potential role of sugar (fructose) in the epidemic of hypertension, obesity and the metabolic syndrome, diabetes, kidney disease, and cardiovascular disease. American Journal of Clinical Nutrition, 86(4), 899–906. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17921363/
6. Khaw KT, Wareham N, Bingham S, Luben R, Welch A, Day N. (2004). Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk. Annals of Internal Medicine, 141(6), 413–420. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15381514/