Questo è il primo articolo di una serie dedicata agli esami del sangue e ai biomarcatori per la longevità. La serie analizza a fondo cinque aree: salute metabolica, rischio cardiovascolare, equilibrio ormonale, funzionalità degli organi e stato nutrizionale. Questo testo spiega perché i classici esami di routine annuali tralascino gran parte di ciò che conta davvero, e delinea il percorso che verrà affrontato nei prossimi capitoli.

Quella metà che sembrava in salute

Nel 2009, un gruppo di ricercatori ha analizzato i quadri lipidici relativi a 136.905 ricoveri per coronaropatia negli ospedali aderenti al programma Get With The Guidelines. L’obiettivo non era cercare delle anomalie statistiche, bensì comprendere il profilo lipidico di base dei pazienti che si presentavano con una patologia cardiaca conclamata.

I risultati emersi furono sorprendenti: quasi la metà dei soggetti (il 49,6 per cento) presentava livelli di colesterolo LDL inferiori a 100 mg/dL. Secondo la maggior parte delle linee guida cliniche, questo rappresenta l’obiettivo terapeutico per i pazienti ad alto rischio. In base a molti dei valori di riferimento standard di laboratorio, un dato simile non verrebbe nemmeno segnalato. Si trattava di persone con una coronaropatia documentata, molte delle quali giunte in ospedale per un infarto, le cui analisi mostravano valori di LDL che il referto avrebbe stampato in inchiostro nero anziché rosso.^[1]

Non si tratta di una rara anomalia o di un difetto in un singolo set di dati, ma della naturale conseguenza di un problema di fondo nel modo in cui vengono utilizzati gli esami ematici. Il termine “normale”, così come appare stampato sul referto, non significa “sano”. Non indica un rischio basso. Esprime un concetto molto più specifico e, al tempo stesso, assai meno utile di quanto si tenda a credere.

Cosa significa davvero “normale”

Quando un laboratorio stampa un intervallo di riferimento accanto al risultato di un esame, tale intervallo non deriva da studi condotti su persone sane. Non è stato calibrato su esiti clinici quali le malattie cardiovascolari, il cancro o la longevità. Al contrario, è stato calcolato su base statistica a partire da un ampio gruppo di individui sottoposti al test: si prende la distribuzione dei risultati nell’intera popolazione esaminata, si individuano il 2,5° e il 97,5° percentile, e si definisce “normale” tutto ciò che vi ricade all’interno.

Questo parametro prende il nome di intervallo di riferimento e ha un solo scopo: descrivere il 95% centrale delle persone che hanno effettuato le analisi. Non il 95% più in salute, né coloro che vivranno più a lungo. Semplicemente, il 95% centrale di chiunque si sia recato in una clinica per farsi misurare quel determinato marcatore.

Nella pratica, questa popolazione risulta tendenzialmente più anziana, più malata e con un quadro metabolico più compromesso rispetto alla popolazione generale. Chi si sente perfettamente bene di rado si sottopone a esami del sangue completi. Chi lo fa, di solito, ha dei motivi precisi: sintomi, fattori di rischio, patologie croniche o un medico che ha notato qualcosa di sospetto. L’intervallo di riferimento per la glicemia a digiuno, per esempio, è calibrato in parte su una popolazione che comprende una percentuale significativa di individui affetti da prediabete non diagnosticato. Rientrare nell’intervallo di normalità per la glicemia a digiuno indica soltanto che non si costituisce un’eccezione all’interno di quel gruppo, ma non garantisce affatto che la propria regolazione del glucosio sia ottimale.

Questa distinzione è fondamentale, poiché il divario tra un valore “non segnalato” e uno “ottimale” può essere ampio, silenzioso e durare anni. La resistenza all’insulina, in genere, si sviluppa nell’arco di un decennio prima che la glicemia a digiuno superi la soglia di anomalia. Le placche arteriose possono accumularsi per anni mentre il colesterolo LDL rimane nella fascia di normalità. Una disfunzione tiroidea può deprimere i livelli di energia, le capacità cognitive e il tasso metabolico, pur in presenza di un TSH tecnicamente compreso nei limiti di riferimento. Nessuna di queste traiettorie fa scattare un campanello d’allarme su un referto di laboratorio standard.

Tre casi in cui la normalità nasconde un rischio reale

Il problema non è puramente teorico. Di seguito vengono illustrati tre marcatori per i quali lo scarto tra l’intervallo di riferimento del laboratorio e ciò che conta davvero per la salute è ben documentato e denso di conseguenze.

ApoB contro colesterolo LDL

I pannelli lipidici standard misurano il colesterolo LDL, che riflette la massa di colesterolo trasportata all’interno delle particelle LDL. Tuttavia, ciò che favorisce l’aterosclerosi (l’accumulo di placca nelle pareti arteriose) non è la massa del colesterolo in sé, ma il numero di particelle LDL, poiché ciascuna di esse può penetrare nella parete arteriosa indipendentemente dalla quantità di colesterolo che trasporta. L’ApoB è una proteina situata sulla superficie di ogni particella lipoproteica aterogena: vi è una sola ApoB per particella, senza eccezioni. Di conseguenza, l’ApoB fornisce un conteggio diretto del numero di particelle aterogene.

A livello di popolazione, LDL e ApoB risultano mediamente correlati, ma divergono in modo sostanziale nei singoli individui, in particolare nei soggetti con sindrome metabolica, trigliceridi elevati o pattern di LDL piccole e dense. Una meta-analisi condotta su 233.455 partecipanti ha rivelato che l’ApoB è in grado di prevedere gli eventi cardiovascolari con maggiore precisione rispetto al colesterolo LDL o al colesterolo non-HDL in tutte le popolazioni studiate.^[2] Una persona con un livello normale di LDL può presentare un’ApoB elevata. I pannelli lipidici standard non ne prevedono la misurazione, la maggior parte dei referti non la menziona e gran parte dei medici di base non ne discute con i pazienti.

HOMA-IR e insulina a digiuno

Il marcatore del metabolismo del glucosio più comune in un esame standard è la glicemia a digiuno. Un risultato inferiore a 100 mg/dL viene tipicamente indicato come normale. Il problema risiede nel fatto che la glicemia a digiuno è l’ultimo parametro a diventare anomalo nel percorso che conduce al diabete di tipo 2.

La resistenza all’insulina, ossia la condizione in cui le cellule rispondono in modo inadeguato all’ormone costringendo il pancreas a produrne quantità sempre maggiori per mantenere il controllo glicemico, può instaurarsi dai cinque ai dieci anni prima che la glicemia a digiuno superi la soglia ritenuta anomala dal laboratorio. Durante tutto questo periodo, i livelli di glucosio restano nella norma grazie alla compensazione pancreatica. Il segnale che viene ignorato è l’insulina stessa, la quale aumenta proprio per mantenere la glicemia su valori che appaiono rassicuranti sul referto. L’insulina a digiuno non viene richiesta nella maggior parte degli esami di base. Senza di essa, l’indice HOMA-IR (il modello di valutazione omeostatica dell’insulino-resistenza, calcolato moltiplicando la glicemia a digiuno per l’insulina a digiuno e dividendo il risultato per 405) non può essere ricavato, e un intero decennio di preavviso rimane del tutto invisibile.^[3]

hsCRP

La proteina C-reattiva ad alta sensibilità è un marcatore dell’infiammazione sistemica. A differenza della PCR standard, che è sufficientemente sensibile solo per rilevare infezioni acute o traumi, la hsCRP è in grado di intercettare quell’infiammazione cronica di basso grado che precede e alimenta le malattie cardiovascolari, le disfunzioni metaboliche e diverse forme tumorali.

Lo studio JUPITER ha arruolato 17.802 adulti con livelli di LDL normali (inferiori a 130 mg/dL) ma con hsCRP elevata. La sperimentazione ha dimostrato che la terapia con statine in questa specifica popolazione riduceva il tasso di eventi cardiovascolari maggiori del 44 per cento.^[4] Tale scoperta ha stabilito che la hsCRP aggiunge un potere predittivo indipendente rispetto al normale pannello lipidico: è possibile avere un colesterolo perfettamente nella norma e presentare al contempo un rischio cardiovascolare infiammatorio marcatamente elevato che un esame standard non riuscirebbe a cogliere. La hsCRP viene inclusa assai di rado nelle analisi del sangue di routine.

Cinque aree che richiedono un monitoraggio effettivo

I tre esempi appena citati non esauriscono i limiti degli esami standard, ma illustrano una dinamica che attraversa l’intero quadro della salute metabolica e cardiovascolare: i marcatori che segnalano il problema in fase tardiva non sono gli stessi che permettono una diagnosi precoce.

Un pannello ematico orientato alla longevità è strutturato in modo diverso rispetto a un iter clinico tradizionale. Invece di cercare la malattia solo quando i sintomi ne suggeriscono la presenza, l’obiettivo diventa il monitoraggio continuo dei processi sottostanti, con un livello di risoluzione tale da rendere visibile il deterioramento silenzioso anni prima che assuma rilevanza clinica.

La serie che segue analizza nel dettaglio ciascuna di queste cinque aree, spiegando quali esami richiedere, cosa misurano effettivamente i marcatori, quali valori il laboratorio considera normali e perché tali intervalli possano risultare fuorvianti, definendo infine i parametri ottimali per chi desidera mantenersi in salute a cinquant’anni come a settanta.

Salute metabolica. Regolazione del glucosio e sensibilità all’insulina. Si tratta dell’area in cui le disfunzioni iniziano prima, progrediscono in modo più subdolo e causano i maggiori danni cumulativi ancor prima che i marcatori standard segnalino alcunché. Verranno presi in esame l’insulina a digiuno, l’HOMA-IR, l’HbA1c e la correlazione tra di essi.

Rischio cardiovascolare. Oltre il colesterolo. ApoB, Lp(a), trigliceridi, hsCRP e omocisteina: i marcatori in grado di prevedere le patologie arteriose indipendentemente dall’LDL, che sfuggono completamente a un normale pannello lipidico. L’attuale articolo sul colesterolo ne illustra il meccanismo; questa serie spiega quali esami prescrivere e come interpretarli.

Equilibrio ormonale. Tiroide, testosterone, DHEA-S e IGF-1. Il declino ormonale accelera con l’età e produce effetti misurabili sulla massa muscolare, sulle capacità cognitive, sull’umore e sul tasso metabolico. Questi parametri vengono richiesti raramente nei controlli annuali di routine, e gli intervalli di riferimento per molti di essi sono calibrati su popolazioni la cui età media e il cui stato di salute abbassano notevolmente l’asticella della “normalità”.

Funzionalità degli organi. Enzimi epatici, marcatori renali e un emocromo completo. Questi esami intercettano il deterioramento nelle sue fasi iniziali, prima della comparsa dei sintomi e prima che il danno diventi difficile da invertire. In particolare, ALT e GGT sono indicatori precoci e sensibili dello stress epatico metabolico, che i classici test di funzionalità epatica rischiano di non rilevare a una sensibilità normale.

Stato nutrizionale. Vitamina D, B12, ferritina e indice omega-3. Quattro marcatori per i quali le carenze subcliniche sono frequenti nelle popolazioni dei Paesi sviluppati, le cui conseguenze sono gravi e a lungo termine, e per i quali le analisi annuali standard offrono, nella migliore delle ipotesi, un quadro parziale. L’articolo sul protocollo di longevità descrive la mia integrazione personale; questa serie di articoli illustra il motivo per cui tali marcatori sono importanti e come valutarli.

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Il referto di laboratorio consegnato dopo un classico check-up annuale non è un resoconto sul proprio stato di salute. È semplicemente un documento che indica se si rientra o meno in una fascia statistica definita da una popolazione di riferimento dalla composizione poco chiara. Si tratta di un’informazione utile, ma non sufficiente.

Gli articoli che seguiranno si propongono come una guida pratica per capire come ottenere le informazioni davvero necessarie.

Riferimenti

1. Sachdeva A, Cannon CP, Deedwania PC, et al. (2009). Lipid levels in patients hospitalized with coronary artery disease: an analysis of 136,905 hospitalizations in Get With The Guidelines. American Heart Journal, 157(1), 111–117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19101776/
2. Sniderman AD, Williams K, Contois JH, et al. (2011). A meta-analysis of low-density lipoprotein cholesterol, non–high-density lipoprotein cholesterol, and apolipoprotein B as markers of cardiovascular risk. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, 4(3), 337–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21487090/
3. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. (1985). Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia, 28(7), 412–419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3899825/
4. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al. (2008). Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. New England Journal of Medicine, 359(21), 2195–2207. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa0807646