Questo è il primo articolo di una serie dedicata agli esami del sangue e ai biomarcatori della longevità. La serie affronta in profondità cinque aree: salute metabolica, rischio cardiovascolare, equilibrio ormonale, funzione degli organi e stato nutrizionale. In queste pagine si spiega perché il pannello annuale standard tralascia la maggior parte di ciò che conta, e si delineano le aree che la serie approfondirà.

La metà che sembrava stare bene

Nel 2009, un gruppo di ricercatori ha analizzato i profili lipidici di 136.905 ricoveri per malattia coronarica negli ospedali aderenti al programma Get With The Guidelines. L’obiettivo non era cercare casi eccezionali, bensì delineare il profilo lipidico di base dei pazienti che giungevano in ospedale con una cardiopatia accertata.

Il risultato fu sorprendente: quasi la metà, il 49,6%, presentava livelli di LDL inferiori a 100 mg/dL. Secondo la maggior parte delle linee guida cliniche, quello è il target per i pazienti ad alto rischio; secondo molti range di riferimento di laboratorio standard, non verrebbe nemmeno segnalato. Si trattava di pazienti con malattia coronarica documentata, molti dei quali ricoverati per un infarto, con valori di LDL che il referto avrebbe stampato in nero, non in rosso.^[1]

Non si tratta di un’anomalia rara, né di un difetto di un singolo dataset. È il risultato atteso di un problema strutturale nel modo in cui si usano gli esami del sangue. Normale, come stampato sul referto, non significa sano. Non significa a basso rischio. Significa qualcosa di molto più specifico, e molto meno utile, di quanto la maggior parte delle persone immagini.

Cosa significa davvero «normale»

Quando un laboratorio stampa un range di riferimento accanto al risultato, quel range non deriva da studi condotti su persone sane. Non è stato calibrato su esiti come malattie cardiovascolari, cancro o longevità. È stato calcolato statisticamente a partire da un ampio gruppo di soggetti esaminati: si prende la distribuzione dei risultati nella popolazione analizzata, si identificano il 2,5° e il 97,5° percentile, e tutto ciò che sta nel mezzo viene definito normale.

Si chiama intervallo di riferimento e ha un solo compito: descrivere il 95% centrale delle persone che si sono sottoposte a quel test. Non il 95% più sano. Non le persone con maggiore aspettativa di vita. Il 95% centrale di chiunque si sia presentato in un ambulatorio per misurare quel parametro.

In pratica, quella popolazione è in media più anziana, meno sana e più compromessa dal punto di vista metabolico rispetto alla popolazione generale. Chi sta del tutto bene raramente si sottopone a esami del sangue approfonditi; chi lo fa, tende ad avere ragioni precise: sintomi, fattori di rischio, patologie croniche, oppure un medico che ha notato qualcosa. Il range di riferimento per la glicemia a digiuno, ad esempio, è calibrato in parte su una popolazione che include una quota significativa di persone con pre-diabete non diagnosticato. Rientrare nel range normale per la glicemia a digiuno significa non costituire un valore anomalo in quella popolazione. Non significa avere una regolazione glicemica ottimale.

La distinzione conta perché il divario tra «non segnalato» e «ottimale» può essere ampio, silenzioso e durare anni. L’insulino-resistenza si sviluppa tipicamente nell’arco di un decennio prima che la glicemia a digiuno superi la soglia che il laboratorio considera anomala. La placca arteriosa può accumularsi per anni mentre l’LDL resta nel range normale. La disfunzione tiroidea può erodere energia, cognizione e metabolismo mentre il TSH rimane tecnicamente entro i valori di riferimento. Nessuna di queste traiettorie fa scattare un allarme in un referto standard.

Tre casi in cui il normale maschera un rischio reale

Il problema non è teorico. Vi sono tre marcatori in cui il divario tra il range di riferimento del laboratorio e ciò che conta davvero per la salute è ben documentato e clinicamente rilevante.

ApoB contro colesterolo LDL

I pannelli lipidici standard misurano il colesterolo LDL, ossia la massa di colesterolo trasportata nelle particelle LDL. A guidare l’aterosclerosi, cioè l’accumulo di placca nelle pareti arteriose, non è però la massa di colesterolo, bensì il numero di particelle LDL: ogni particella può penetrare la parete arteriosa indipendentemente dalla quantità di colesterolo che trasporta. ApoB è una proteina presente sulla superficie di ogni lipoproteina aterogena, in ragione di una molecola per particella, senza eccezioni. Misurare ApoB equivale dunque a misurare direttamente il numero di particelle aterogene.

LDL e ApoB risultano correlati in media tra le popolazioni, ma divergono in modo sostanziale a livello individuale, in particolare nelle persone con sindrome metabolica, trigliceridi elevati o un pattern di LDL piccole e dense. Una meta-analisi condotta su 233.455 partecipanti ha dimostrato che ApoB prediceva gli eventi cardiovascolari con maggiore precisione rispetto al colesterolo LDL e al colesterolo non-HDL in tutte le popolazioni studiate.^[2] Una persona con LDL nella norma può avere ApoB elevata. I pannelli lipidici standard non includono ApoB; la maggior parte dei referti non la menziona; la maggior parte dei medici di base non ne parla.

HOMA-IR e insulina a digiuno

Il marcatore più comune del metabolismo glucidico in un pannello standard è la glicemia a digiuno. Un risultato inferiore a 100 mg/dL viene tipicamente stampato come normale. Eppure la glicemia a digiuno è l’ultima cosa a diventare anomala nel percorso verso il diabete di tipo 2.

L’insulino-resistenza, ossia la condizione in cui le cellule rispondono male ai segnali dell’insulina costringendo il pancreas a produrre quantità progressivamente maggiori di ormone per mantenere il controllo glicemico, può instaurarsi anche cinque-dieci anni prima che la glicemia a digiuno superi la soglia che il laboratorio considera anomala. Per tutto quel periodo la glicemia resta nella norma perché il pancreas compensa. Il segnale che viene soppresso è l’insulina stessa, che aumenta per mantenere livelli glicemici apparentemente normali sul referto. L’insulina a digiuno non rientra nella maggior parte dei pannelli standard; senza di essa, HOMA-IR, la valutazione del modello di omeostasi dell’insulino-resistenza calcolata come glicemia a digiuno moltiplicata per insulina a digiuno e divisa per 405, non può essere derivata, e il decennio di allerta precoce rimane invisibile.^[3]

hsCRP

La proteina C-reattiva ad alta sensibilità è un marcatore dell’infiammazione sistemica. A differenza della PCR standard, sufficientemente sensibile solo per rilevare infezioni acute o lesioni, l’hsCRP può rilevare l’infiammazione cronica di basso grado che precede e alimenta le malattie cardiovascolari, la disfunzione metabolica e diversi tumori.

Il trial JUPITER ha arruolato 17.802 adulti con LDL nella norma, inferiore a 130 mg/dL, ma hsCRP elevato, dimostrando che la terapia con statine in questa popolazione ha ridotto il tasso di eventi cardiovascolari maggiori del 44%.^[4] Il dato ha stabilito che hsCRP aggiunge un potere predittivo indipendente rispetto al pannello lipidico standard: si può avere un colesterolo del tutto normale e presentare comunque un rischio cardiovascolare infiammatorio notevolmente elevato, che un pannello standard non è in grado di rilevare. L’hsCRP, ciononostante, viene raramente inclusa negli esami del sangue di routine annuali.

Cinque aree che vanno davvero monitorate

I tre esempi appena discussi non esauriscono i casi in cui i pannelli standard mostrano i propri limiti. Illustrano piuttosto un pattern che attraversa l’intero quadro della salute metabolica e cardiovascolare: i marcatori che segnalano in ritardo non sono quelli che permettono una diagnosi precoce.

Un pannello ematico orientato alla longevità è organizzato in modo diverso rispetto a una valutazione clinica standard. Invece di cercare patologie soltanto quando i sintomi le lasciano sospettare, l’obiettivo è il monitoraggio continuo dei processi sottostanti, a un livello di risoluzione che renda visibile il deterioramento silenzioso anni prima che diventi clinico.

La serie che segue affronta in dettaglio ciascuna di queste cinque aree: cosa richiedere, cosa misurano effettivamente i marcatori, cosa considera normale il laboratorio e perché quel range può risultare fuorviante, e come si presenta l’ottimale per chi punta a mantenersi in salute a 50 e a 70 anni.

Salute metabolica. Regolazione del glucosio e sensibilità all’insulina. È l’area in cui la disfunzione comincia prima, avanza più silenziosamente e produce il danno cumulativo maggiore prima che i marcatori standard segnalino qualcosa. Insulina a digiuno, HOMA-IR, HbA1c e la relazione che li lega.

Rischio cardiovascolare. Oltre il colesterolo. ApoB, Lp(a), trigliceridi, hsCRP e omocisteina: i marcatori che predicono la malattia arteriosa indipendentemente dall’LDL e che un pannello lipidico standard non rileva affatto. L’articolo sul colesterolo copre il meccanismo; questa serie tratta cosa richiedere e come interpretare i risultati.

Equilibrio ormonale. Tiroide, testosterone, DHEA-S e IGF-1. Il declino ormonale accelera con l’età e produce effetti misurabili su massa muscolare, cognizione, umore e metabolismo. Si tratta di marcatori che vengono raramente richiesti negli esami annuali di routine, e per molti di essi i range di riferimento sono calibrati su popolazioni la cui età media e il cui stato di salute pongono il «normale» a un’asticella modesta.

Funzione degli organi. Enzimi epatici, marcatori renali ed emocromo completo. Sono pannelli che rilevano il deterioramento per tempo, prima che compaiano i sintomi e prima che il danno diventi difficile da invertire. ALT e GGT, in particolare, costituiscono indicatori precoci sensibili dello stress epatico metabolico, che i pannelli standard della funzione epatica possono non cogliere alla sensibilità abituale.

Stato nutrizionale. Vitamina D, B12, ferritina e omega-3 index. Quattro marcatori per i quali la carenza subclinica è comune nelle popolazioni del mondo sviluppato, le conseguenze sono gravi e a lungo termine, e gli esami del sangue annuali standard offrono, nella migliore delle ipotesi, un quadro parziale. L’articolo sul protocollo di longevità descrive la mia integrazione personale; questa serie spiega perché quei marcatori contano e come valutarli.

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Il referto che si riceve al termine di un esame del sangue annuale standard non è un referto sulla salute. È un referto che indica se i valori rientrano in una fascia statistica definita da una popolazione di riferimento di composizione incerta. Si tratta di informazioni utili. Non si tratta di informazioni sufficienti.

Gli articoli che seguono sono una guida pratica a cosa significhi disporre di informazioni sufficienti.

Riferimenti

1. Sachdeva A, Cannon CP, Deedwania PC, et al. (2009). Lipid levels in patients hospitalized with coronary artery disease: an analysis of 136,905 hospitalizations in Get With The Guidelines. American Heart Journal, 157(1), 111–117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19101776/
2. Sniderman AD, Williams K, Contois JH, et al. (2011). A meta-analysis of low-density lipoprotein cholesterol, non–high-density lipoprotein cholesterol, and apolipoprotein B as markers of cardiovascular risk. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, 4(3), 337–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21487090/
3. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. (1985). Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia, 28(7), 412–419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3899825/
4. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al. (2008). Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. New England Journal of Medicine, 359(21), 2195–2207. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa0807646