Un corpo umano sano non è vincolato a un’unica fonte di energia. A riposo, dopo il digiuno notturno, brucia principalmente grassi. Dopo un pasto a base di carboidrati, passa al glucosio. Durante un esercizio prolungato a bassa intensità, torna ai grassi. Durante uno scatto, attinge a piene mani a glucosio e glicogeno. Questa alternanza non è casuale: si tratta di una capacità finemente regolata che riflette l’integrità dei segnali metabolici, e si deteriora in modo prevedibile con lo sviluppo dell’insulino-resistenza.

Il termine per definire questa capacità è flessibilità metabolica. Può sembrare un’espressione da marketing del benessere, ma descrive un fenomeno preciso: la capacità dei tessuti, in particolare del muscolo scheletrico, di modificare la scelta del carburante in risposta alla disponibilità di substrati e ai segnali ormonali. Quando questa capacità è intatta, le transizioni tra lo stato di sazietà e il digiuno, tra il riposo e l’esercizio, tra il glucosio e i grassi passano del tutto inosservate. Quando invece è compromessa, i passaggi si manifestano sotto forma di sintomi: cali di energia, fame a poche ore dai pasti, incapacità di tollerare il digiuno, affaticamento a basse intensità di esercizio.

Questo articolo analizza il meccanismo, i metodi di misurazione e gli interventi supportati da prove scientifiche. Il meccanismo è l’aspetto che la maggior parte degli articoli tralascia, eppure è proprio ciò che dà senso a tutto il resto.

Il quoziente respiratorio

La finestra più nitida sulla selezione del carburante è il quoziente respiratorio, o RQ: il rapporto tra l’anidride carbonica prodotta e l’ossigeno consumato.

La fisica alla base di questo numero è esatta. Ossidare una molecola di grasso richiede più ossigeno per atomo di carbonio rispetto all’ossidazione del glucosio, poiché gli acidi grassi sono più ridotti. L’ossidazione completa dei grassi ha un RQ di circa 0,70. L’ossidazione completa dei carboidrati ha un RQ di 1,00. L’ossidazione delle proteine si attesta a circa 0,82. L’RQ di una persona che brucia un mix di substrati si colloca in una posizione intermedia.

Una persona metabolicamente flessibile ha un RQ variabile. Misurato al mattino dopo il digiuno notturno, si aggira tra 0,70 e 0,75: il corpo sta bruciando grassi come fonte primaria di energia. Dopo un pasto a base di carboidrati, sale verso 0,90-1,00 man mano che l’ossidazione del glucosio prende il sopravvento. Nelle ore successive, con il calo dell’insulina e il ripristino del glicogeno, il valore scende nuovamente verso l’ossidazione dei grassi.

Una persona metabolicamente inflessibile presenta invece un RQ alto e piatto. Anche a digiuno, l’RQ rimane vicino a 0,90, indicando che il glucosio è il carburante predominante a prescindere dallo stato di alimentazione. Il corpo non riesce ad accedere in modo efficiente alle riserve adipose. Il grasso è presente, ma l’apparato metabolico necessario per recuperarlo e ossidarlo è lento.

Non si tratta di una scoperta di poco conto. Kelley e Mandarino lo hanno dimostrato direttamente nel 2000 utilizzando la calorimetria indiretta dell’avambraccio e biopsie del muscolo scheletrico in pazienti con diabete di tipo 2 confrontati con soggetti magri di controllo. I pazienti diabetici presentavano valori di RQ a digiuno significativamente più alti, tassi ridotti di ossidazione dei grassi e una compromessa capacità di variare l’uso del carburante dopo un’infusione di glucosio. Gli autori hanno concluso che il muscolo scheletrico negli individui insulino-resistenti è metabolicamente inflessibile: nessuna delle due vie di ossidazione del carburante funziona normalmente.^[1]

L’interruttore molecolare

Il meccanismo alla base dello scambio di carburante coinvolge due segnali biochimici convergenti.

Il primo è il controllo della lipolisi. A digiuno, i bassi livelli di insulina permettono agli adipociti di rilasciare acidi grassi. Il percorso passa attraverso la lipasi ormono-sensibile, o HSL: l’insulina sopprime l’attività della HSL attivando la fosfodiesterasi-3B, che degrada l’AMP ciclico e mantiene così la HSL inattiva. Quando l’insulina è bassa, l’AMP ciclico (cAMP) aumenta, la HSL si attiva e i trigliceridi vengono scissi in acidi grassi e glicerolo, entrando in circolo. Nel tessuto adiposo insulino-resistente, questa soppressione è parzialmente sregolata, generando un eccessivo flusso lipidico in momenti inopportuni e contribuendo all’accumulo di grasso ectopico.

Il secondo è il passaggio mitocondriale. Gli acidi grassi non entrano liberamente nella matrice mitocondriale. Devono essere convertiti in acilcarnitine dalla carnitina palmitoiltransferasi-1, CPT-1, che si trova sulla membrana mitocondriale esterna. La CPT-1 è inibita dal malonil-CoA, un intermedio nella sintesi degli acidi grassi che si accumula quando glucosio e insulina sono elevati. Nello stato di sazietà, il malonil-CoA aumenta, la CPT-1 viene bloccata, gli acidi grassi non possono entrare nei mitocondri e il glucosio diventa il carburante obbligato. A digiuno, il malonil-CoA diminuisce, la CPT-1 si apre e gli acidi grassi fluiscono nei mitocondri.

Questo passaggio mediato dalla CPT-1 è il punto di incrocio biochimico. È il luogo in cui l’ossidazione del glucosio e quella dei grassi competono per l’accesso allo stesso apparato. Goodpaster e Sparks lo hanno descritto come il nodo regolatorio chiave della flessibilità metabolica: non si tratta semplicemente di quale substrato sia disponibile, ma di capire se la cellula sia fisicamente in grado di reindirizzare l’ossidazione del carburante al variare della disponibilità del substrato stesso.^[2]

Il collegamento con l’insulino-resistenza e l’AMPK è diretto. L’AMPK, quando viene attivata da una bassa energia cellulare, fosforila e inattiva l’acetil-CoA carbossilasi, l’enzima che sintetizza il malonil-CoA. Questo abbassa i livelli di malonil-CoA, apre la CPT-1 e consente l’ossidazione dei grassi. L’insulino-resistenza sopprime il segnale dell’AMPK nel muscolo e, contemporaneamente, mantiene elevato il malonil-CoA anche in condizioni in cui l’ossidazione dei grassi dovrebbe predominare. Il passaggio rimane parzialmente chiuso. Questo argomento è trattato in modo più dettagliato nell’articolo su mTOR e AMPK.

Perché il muscolo scheletrico è la sede principale

Il muscolo scheletrico è responsabile di circa l’80% dell’assorbimento di glucosio stimolato dall’insulina nella fase postprandiale. È la sede principale in cui si manifesta la flessibilità metabolica.

Nel muscolo sano, la sequenza successiva a un pasto a base di carboidrati si svolge in questo modo. L’insulina sale, i trasportatori GLUT4 si traslocano sulla membrana cellulare, il glucosio entra in abbondanza e sia la sintesi del glicogeno che l’ossidazione del glucosio accelerano. A digiuno, i GLUT4 rimangono all’interno della cellula, l’assorbimento degli acidi grassi dal circolo sanguigno aumenta e il passaggio della CPT-1 si apre per consentire l’ossidazione mitocondriale.

Nel muscolo insulino-resistente, entrambe le metà di questa sequenza sono compromesse. La traslocazione dei GLUT4 è attenuata, rallentando lo smaltimento postprandiale del glucosio. La capacità di ossidare i grassi è ridotta, poiché i lipidi intramiocellulari cronicamente elevati generano diacilglicerolo, che attiva la proteina chinasi C theta, la quale a sua volta ostacola la segnalazione dell’insulina, riducendo ulteriormente la traslocazione dei GLUT4. La cellula non riesce a passare in modo efficiente al glucosio quando dovrebbe, e non riesce a passare in modo efficiente ai grassi quando dovrebbe. Si verifica un’inflessibilità in entrambe le direzioni.

La funzione mitocondriale aggrava la situazione. Il muscolo insulino-resistente presenta una minore densità mitocondriale e una ridotta attività degli enzimi della fosforilazione ossidativa rispetto al muscolo insulino-sensibile. La via di ossidazione dei grassi non è solo parzialmente bloccata a livello della CPT-1; anche l’apparato a valle necessario per completare l’ossidazione è sottoregolato. L’ossidazione incompleta degli acidi grassi genera acilcarnitine, intermedi che hanno dimostrato di compromettere ulteriormente la segnalazione dell’insulina.^[1]

Il ciclo di Randle e il circolo vizioso

La competizione tra glucosio e grassi per l’ossidazione nel muscolo e in altri tessuti è stata descritta da Philip Randle e colleghi in un fondamentale articolo del 1963 su Lancet.^[3] L’osservazione centrale è che un’elevata ossidazione degli acidi grassi inibisce l’ossidazione del glucosio, e viceversa. Nel contesto di una fisiologia normale, questa competizione garantisce un ordinato scambio di carburante. Nel contesto dell’insulino-resistenza, si trasforma in una trappola.

La trappola funziona così. Gli elevati acidi grassi circolanti, rilasciati dal tessuto adiposo insulino-resistente in momenti inopportuni, competono con il glucosio per l’ossidazione nel muscolo. Quando predominano gli acidi grassi, l’ossidazione del glucosio diminuisce, il glucosio si accumula e il pancreas secerne più insulina. I livelli più alti di insulina dovrebbero sopprimere la lipolisi e ripristinare l’ossidazione del glucosio, ma nel tessuto adiposo e muscolare insulino-resistenti il segnale viene in parte ignorato. Il rilascio di acidi grassi continua. L’ossidazione dei grassi a livello muscolare rimane compromessa. L’ossidazione incompleta degli acidi grassi genera ceramidi e acilcarnitine, che danneggiano ulteriormente la segnalazione dell’insulina.

Il cerchio si chiude su se stesso. L’insulino-resistenza causa inflessibilità metabolica; l’inflessibilità metabolica, alterando la competizione per il carburante e generando intermedi lipidici, peggiora l’insulino-resistenza. Le due condizioni non sono diagnosi separate, ma facce diverse dello stesso sistema in via di deterioramento.

Come si manifesta l’inflessibilità

Il quadro clinico dell’inflessibilità metabolica è riconoscibile ancora prima di eseguire qualsiasi test diagnostico.

Il segnale comportamentale più affidabile è la risposta al digiuno. Una persona metabolicamente flessibile può digiunare per quattro o sei ore senza subire cali cognitivi o attacchi di fame significativi. Le sue cellule passano in modo fluido all’ossidazione dei grassi man mano che la glicemia si normalizza e l’insulina scende. Una persona metabolicamente inflessibile diventa irritabile, deconcentrata, tremante o soggetta a mal di testa nel giro di due o quattro ore senza cibo. Le sue cellule non riescono a compiere la transizione e rimangono dipendenti da un glucosio che non arriva.

L’andamento del glucosio postprandiale su un monitor continuo del glucosio (CGM) costituisce un secondo segnale. Dopo un pasto standardizzato a base di carboidrati, gli individui inflessibili mostrano escursioni glicemiche più ampie e un ritorno più lento ai valori di base. Il glucosio che dovrebbe entrare nelle cellule muscolari non vi accede in modo efficiente e i suoi livelli rimangono elevati. Riferimento incrociato: l’articolo sulla salute metabolica tratta i marcatori, tra cui l’HOMA-IR, che quantificano l’insulino-resistenza di fondo responsabile di questo andamento.

La produzione di chetoni a digiuno è un terzo indicatore. Dopo un digiuno notturno di dodici-sedici ore, una persona metabolicamente flessibile presenterà livelli di beta-idrossibutirrato (BHB) circolante compresi tra 0,3 e 0,5 mmol/L, il che riflette un’attiva ossidazione dei grassi e una parziale chetogenesi. Un valore inferiore a 0,1 mmol/L dopo un digiuno di sedici ore suggerisce che l’apparato di ossidazione dei grassi non si sta attivando. I chetoni a digiuno si misurano facilmente con un economico glucometro pungidito.

I marcatori clinici che indicano l’insulino-resistenza sottostante includono:

• Insulina a digiuno superiore a 5-7 µIU/mL
• HOMA-IR superiore a 1,5 come segnale precoce, superiore a 2,75 come insulino-resistenza conclamata
• Trigliceridi elevati (sopra i 100 mg/dL in presenza di HDL basso)
• Glicemia a digiuno elevata nell’intervallo 90-99, che sembra normale ma può riflettere un’insulino-resistenza compensata se l’insulina a digiuno è contemporaneamente elevata

Nessuno di questi marcatori diagnostica direttamente l’inflessibilità. Ne descrivono, piuttosto, la condizione scatenante.

Come misurarla

Il gold standard per misurare la flessibilità metabolica è la calorimetria indiretta combinata con un clamp euglicemico-iperinsulinemico. La calorimetria misura i tassi di ossidazione dei substrati tramite l’RQ in tempo reale; il clamp controlla l’insulina e il glucosio circolanti a concentrazioni fisse. La differenza tra i valori di RQ a digiuno e sotto clamp quantifica la variazione nell’uso del carburante attribuibile all’insulina. Questo metodo è utilizzato in ambito di ricerca e non è disponibile nella normale pratica clinica.

Gli indicatori pratici, in ordine approssimativo di precisione, sono:

Calorimetria indiretta da sola. Alcune cliniche specializzate e centri ad alte prestazioni dispongono di metabolimetri. Un RQ a digiuno superiore a 0,85 al mattino, prima di qualsiasi assunzione di cibo o esercizio fisico, suggerisce una compromissione dell’ossidazione dei grassi a riposo. È un test accessibile al di fuori della ricerca, sebbene non sia molto diffuso.

Chetoni a digiuno. Una misurazione del BHB con un misuratore pungidito dopo un digiuno notturno di sedici ore. Sopra 0,3 mmol/L: l’ossidazione dei grassi è attiva. Sotto 0,1 mmol/L: non lo è. È un metodo economico, immediato e interpretabile senza dover andare in clinica.

Escursione glicemica derivata da CGM. Un test standardizzato di tolleranza ai carboidrati (50-75 grammi di glucosio o equivalente) con monitoraggio CGM dell’area sotto la curva e del tempo di ritorno ai valori basali. Escursioni più ampie e tempi di ritorno più lunghi indicano una compromissione dello smaltimento postprandiale del glucosio. Non è una misura pura della flessibilità, ma è sensibile all’insulino-resistenza di fondo.

HOMA-IR. Un indicatore dell’insulino-resistenza che predice l’inflessibilità. Richiede solo la glicemia a digiuno e l’insulina a digiuno. Si calcola come (glicemia a digiuno in mg/dL) x (insulina a digiuno in µIU/mL) / 405. Valori inferiori a 1,0 sono ottimali. L’interpretazione e il contesto clinico sono trattati nell’articolo sulla salute metabolica.

Il test soggettivo del digiuno. Come ci si sente alla quarta o quinta ora di digiuno? Irritabili, tremanti, incapaci di concentrarsi: inflessibili. Funzionali, lucidi, con una fame presente ma gestibile: flessibili. Questo parametro è utile a livello indicativo, pur essendo del tutto soggettivo. È una delle poche valutazioni che si possono effettuare a costo zero, oggi stesso, senza alcuna attrezzatura.

Come migliorarla

Gli interventi volti a ripristinare la flessibilità metabolica agiscono attraverso due meccanismi convergenti: l’aumento della capacità mitocondriale di ossidazione dei grassi nel muscolo scheletrico e la riduzione dell’iperinsulinemia cronica che mantiene parzialmente chiuso il passaggio della CPT-1.

Allenamento in Zona 2

L’esercizio aerobico prolungato a bassa intensità, tra il 60 e il 70% della frequenza cardiaca massima, è l’intervento più diretto per migliorare la capacità di ossidazione dei grassi nel muscolo. A questa intensità, il grasso è il carburante predominante. La cellula è costretta a sovraregolare gli enzimi per l’ossidazione dei grassi, aumentare la densità mitocondriale e migliorare l’efficienza dell’intero percorso, dall’assorbimento degli acidi grassi, attraverso la CPT-1, fino alla matrice mitocondriale.

Il motore molecolare è la PGC-1 alfa, il regolatore principale della biogenesi mitocondriale. L’allenamento in Zona 2 è uno dei più potenti attivatori della PGC-1 alfa nel muscolo scheletrico umano. Avere più mitocondri significa alzare il tetto massimo per l’ossidazione dei grassi: non solo il passaggio si apre di più, ma c’è anche un apparato più imponente a valle per elaborare ciò che entra.

Iñigo San-Millán e George Brooks, in una revisione del 2018, hanno definito la Zona 2 come un metodo straordinariamente efficace per migliorare la funzione mitocondriale e la flessibilità metabolica nel muscolo scheletrico, proprio perché l’intensità è calibrata per mantenere il grasso come carburante primario per tutta la durata della sessione.^[4] Le intensità più elevate spostano l’uso del carburante verso il glucosio e il glicogeno; la Zona 2 allena direttamente la via di ossidazione dei grassi.

Quattro sessioni da quarantacinque a sessanta minuti a settimana rappresentano un obiettivo ragionevole e basato sulle evidenze. Il limite esatto della frequenza cardiaca varia in base al livello di forma fisica individuale; l’indicatore pratico è la soglia ventilatoria, ovvero l’intensità massima alla quale si riesce a pronunciare una frase completa conversando.

Esercizio a digiuno

Allenarsi prima del primo pasto della giornata, quando l’insulina è bassa e il glicogeno è parzialmente esaurito dal digiuno notturno, forza l’ossidazione dei grassi durante la sessione. Il segnale metabolico derivante dall’allenamento a digiuno differisce da quello dell’allenamento a stomaco pieno, anche a parità di carico di lavoro.

Van Proeyen e colleghi hanno condotto uno studio controllato di sei settimane su uomini sani: un gruppo si allenava a digiuno, un gruppo equivalente si allenava due ore dopo la colazione. Entrambi i gruppi consumavano la stessa dieta in surplus controllato. Il gruppo che si allenava a digiuno ha migliorato la capacità di ossidazione dei grassi del 21% rispetto ai valori di base; il gruppo che si allenava a stomaco pieno non ha mostrato cambiamenti significativi, nonostante il volume e il carico di lavoro fossero identici.^[5] Lo stato di digiuno non si è limitato a rimuovere un vincolo metabolico, ma ha prodotto un segnale adattativo distinto.

L’applicazione pratica non richiede lunghi digiuni prima dell’esercizio. Allenarsi dopo il digiuno notturno (da otto a dodici ore dall’ultimo pasto) è sufficiente per abbassare l’insulina e potenziare i segnali di ossidazione dei grassi. Le prestazioni potrebbero subire un lieve calo nelle sessioni ad alta intensità; si tratta di un compromesso reale da tenere in considerazione se l’allenamento ha uno scopo agonistico o di prestazione.

Alimentazione a tempo ristretto (Time-restricted eating)

Estendere la finestra di digiuno notturno a dodici-sedici ore abbassa l’insulina per un periodo prolungato, permettendo l’instaurarsi delle condizioni ormonali necessarie all’ossidazione dei grassi. Non si tratta di restrizione calorica, sebbene spesso ne produca una certa quota. L’obiettivo è ripristinare l’ambiente metabolico in cui la lipolisi e l’ossidazione dei grassi rappresentano lo stato di default per una parte significativa di ogni giornata.

Sutton e colleghi hanno testato l’alimentazione a tempo ristretto anticipata (consumare i pasti in una finestra di sei ore che termina nel pomeriggio) rispetto a una finestra alimentare di dodici ore in uomini con prediabete, utilizzando un disegno di studio incrociato.^[6] Dopo cinque settimane, il protocollo anticipato ha migliorato la sensibilità all’insulina, ridotto l’insulina a digiuno e abbassato la pressione sanguigna, il tutto senza alcuna perdita di peso. Il meccanismo alla base era il periodo prolungato di bassa insulina, che ha permesso al tessuto adiposo e muscolare di ripristinare la capacità di ossidazione dei grassi.

L’ampiezza della finestra conta meno della costanza. Una finestra alimentare di dodici ore (ad esempio, dalle 8:00 alle 20:00) racchiude la maggior parte dei benefici per chi attualmente mangia nell’arco di quattordici o sedici ore. Passare a dieci ore offre vantaggi ulteriori. Scendere sotto le dieci ore richiede una maggiore organizzazione sociale e non è necessario per la maggior parte delle persone.

Periodizzazione dei carboidrati

Periodi strategici di ridotto apporto di carboidrati, che vanno da singole sessioni di allenamento a digiuno a fasi di più giorni a basso contenuto di carboidrati, allenano l’apparato di ossidazione dei grassi costringendolo a funzionare. Il principio è lo stesso dell’allenamento in Zona 2: l’adattamento richiede che il percorso venga utilizzato.

La letteratura delle scienze motorie utilizza l’espressione “train low, compete high” (allenarsi con scarse riserve, gareggiare con riserve piene): l’allenamento in uno stato di carenza di carboidrati produce adattamenti metabolici (sovraregolazione degli enzimi di ossidazione dei grassi, maggiore attività della CPT-1, migliore funzione mitocondriale) che persistono anche quando i carboidrati vengono reintrodotti. La restrizione dei carboidrati non deve essere permanente per produrre cambiamenti duraturi nella capacità di ossidazione dei grassi.

Per essere chiari: una dieta chetogenica permanente non è necessaria e, per la maggior parte delle persone, comporta costi (ridotta capacità glicolitica, attriti sociali, difficoltà a sostenere la qualità dell’allenamento a intensità più elevate) che superano i benefici una volta ripristinata la flessibilità di base. La restrizione periodica dei carboidrati, strutturata attorno all’allenamento e al recupero, ottiene l’adattamento metabolico senza eliminare il metabolismo del glucosio.

Allenamento contro resistenza

Aumentare la massa muscolare scheletrica incrementa la capacità totale di smaltimento del glucosio. Più muscoli significano un serbatoio più capiente per il glucosio nel periodo postprandiale, escursioni glicemiche inferiori e una minore richiesta al pancreas di produrre insulina compensatoria. Nel tempo, ciò riduce l’iperinsulinemia cronica, permettendo alla CPT-1 di aprirsi più completamente a digiuno.

L’allenamento contro resistenza non allena direttamente l’ossidazione dei grassi come fa la Zona 2. Il suo contributo alla flessibilità metabolica è indiretto: riducendo il carico di glucosio che il sistema deve gestire, attenua l’ambiente di segnalazione insulinica che sopprime l’ossidazione dei grassi. La combinazione di allenamento contro resistenza e Zona 2 affronta simultaneamente sia l’aspetto dello smaltimento del glucosio sia quello dell’ossidazione dei grassi.

Riferimento incrociato: l’articolo sull’allenamento contro resistenza tratta la relazione dose-risposta e le basi scientifiche.

Il quadro reale

La flessibilità metabolica non è un concetto da rivista di benessere. È una capacità fisiologica misurabile, dotata di un meccanismo definito, di indicatori quantificabili e di interventi testati in studi clinici controllati.

Gli interventi non sono una novità. L’esercizio in Zona 2, l’alimentazione a tempo ristretto, la periodizzazione dei carboidrati e l’allenamento contro resistenza sono le leve supportate dalle evidenze. Non a caso, sono anche gli interventi più commercializzati nel settore dell’ottimizzazione della salute, il che significa che vengono spesso accompagnati da affermazioni che vanno ben oltre i dati reali. Il meccanismo è autentico. Molte delle specifiche promesse che vi gravitano attorno, invece, non lo sono.

La parte difficile non è identificare gli interventi. È separare il segnale dal rumore di fondo: capire che la Zona 2 funziona perché allena direttamente l’ossidazione dei grassi, non per un qualche effetto magico delle basse frequenze cardiache; che l’alimentazione a tempo ristretto funziona perché abbassa l’insulina per un periodo prolungato, non per l’allineamento circadiano o l’autofagia in sé; che la periodizzazione dei carboidrati funziona perché costringe l’apparato di ossidazione dei grassi a operare, non perché i carboidrati siano intrinsecamente dannosi.

Una volta compreso questo meccanismo, gli interventi acquisiscono senso a livello della loro biologia effettiva e lo strato di marketing diventa molto più facile da ignorare.

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References

1. Kelley DE, Mandarino LJ. (2000). Fuel selection in human skeletal muscle in insulin resistance: a reexamination. Diabetes, 49(5), 677–683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10905472/
2. Goodpaster BH, Sparks LM. (2017). Metabolic flexibility in health and disease. Cell Metabolism, 25(5), 1027–1036. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28467930/
3. Randle PJ, Garland PB, Hales CN, Newsholme EA. (1963). The glucose fatty-acid cycle: its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus. Lancet, 1(7285), 785–789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13990765/
4. San-Millán I, Brooks GA. (2018). Assessment of metabolic flexibility by means of measuring blood lactate, fat, and carbohydrate oxidation responses to exercise in professional endurance athletes and less-fit individuals. Sports Medicine, 48(2), 467–479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28853029/
5. Van Proeyen K, Szlufcik K, Nielens H, Ramaekers M, Hespel P. (2011). Beneficial metabolic adaptations due to endurance exercise training in the fasted state. Journal of Physiology, 589(Pt 22), 5535–5547. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21986694/
6. Sutton EF, Beyl R, Early KS, Cefalu WT, Ravussin E, Peterson CM. (2018). Early time-restricted feeding improves insulin sensitivity, blood pressure, and oxidative stress even without weight loss in men with prediabetes. Cell Metabolism, 27(6), 1212–1221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29754952/