Chiunque abbia dedicato del tempo a leggere di longevità avrà probabilmente notato una stranezza: le menti più brillanti del settore non riescono a mettersi d’accordo su cosa si debba fare.

Peter Attia consiglia di sollevare pesi importanti, assumere molte proteine, costruire la massima riserva muscolare possibile e, in sostanza, preparare il corpo per il difficile ultimo decennio di vita.

Valter Longo suggerisce di digiunare periodicamente, limitare le proteine nella mezza età, privilegiare un’alimentazione a base vegetale e considerare il digiuno come l’intervento più potente a disposizione.

David Sinclair sostiene che l’invecchiamento stesso sia reversibile e che la terapia genica ci permetterà, prima o poi, di azzerarlo. La sua azienda sta attualmente reclutando volontari per la prima sperimentazione clinica sull’uomo.

Non si tratta di divergenze marginali. Queste posizioni portano ad abitudini quotidiane radicalmente diverse e a scommesse a lungo termine del tutto opposte. Sorprendentemente, sono tutte difendibili partendo dallo stesso corpus di ricerche. Stesse prove, conclusioni diverse.

Vale la pena comprenderne il motivo, poiché il disaccordo non riguarda tanto la scienza in sé, quanto un interrogativo più profondo: per cosa si dovrebbe realmente ottimizzare il proprio corpo?

Un po’ di contesto

I meccanismi alla base di tutto ciò sono stati trattati nei due articoli precedenti di questa serie. Il pezzo sull’autofagia analizza la pulizia cellulare, mentre quello su mTOR e AMPK illustra i due interruttori biologici su cui tutti dibattono. Non è necessario averli letti per seguire questo testo, ma chi si chiedesse perché il digiuno sia importante o in che modo le proteine influenzino il segnale di mTOR, troverà lì le spiegazioni tecniche.

In sintesi, le cellule umane possiedono due percorsi opposti. mTOR è il segnale di costruzione e crescita, mentre AMPK è quello di conservazione e pulizia. Quasi tutti gli interventi sulla longevità agiscono spostando l’equilibrio tra questi due poli. A livello molecolare, lo scontro tra Attia, Longo e Sinclair è un dibattito su quanto alterare questo equilibrio e in quale direzione.

I punti di accordo

Prima di addentrarsi nella disputa, è opportuno sottolineare quanto questi tre studiosi abbiano in comune. Probabilmente più di quanto il dibattito pubblico lasci intendere.

Tutti e tre ribadiscono con forza l’importanza dell’esercizio fisico e attribuiscono grande valore al sonno. Tutti concordano sul fatto che i cibi ultraprocessati, il fumo, l’eccesso di alcol e lo stress cronico accelerino ogni processo negativo. Condividono inoltre lo scetticismo verso la maggior parte degli “integratori per la longevità” venduti in rete, considerano pericoloso il grasso viscerale e riconoscono che una qualche forma di moderazione alimentare o di restrizione periodica sia verosimilmente benefica.

Il disaccordo si colloca ai margini, ma è proprio in quei margini che prendono forma le decisioni quotidiane.

La teoria della resilienza

L’impostazione di Attia, esposta in modo esaustivo nel suo libro Outlive, parte da un’osservazione lucida su quali siano le reali cause di mortalità nei Paesi sviluppati. I “quattro cavalieri” sono le malattie cardiovascolari, il cancro, la neurodegenerazione e le malattie metaboliche (il diabete di tipo 2 e le sue complicanze). A questi se ne aggiunge un quinto, trattato quasi come una categoria a sé stante: la sarcopenia, la fragilità e quella cascata di cadute, fratture e perdita di autonomia che definisce un pessimo ultimo decennio di vita.

In quest’ottica, l’obiettivo non è rallentare l’invecchiamento in sé, bensì preparare il corpo ad assorbirne il declino. La forza, la massa muscolare, il VO2max, la densità ossea, la riserva cognitiva e la flessibilità metabolica fungono da cuscinetti. Più grande è questa riserva a sessant’anni, maggiore dovrà essere il declino necessario per spingere un individuo verso la fragilità a ottanta.

Le prove sull’uomo a sostegno di questa visione sono solide. La forza della presa è un indicatore di mortalità, così come l’efficienza cardiorespiratoria risulta predittiva in misura maggiore rispetto a quasi ogni altro fattore modificabile. Negli anziani, la perdita di massa muscolare preannuncia non solo il decesso, ma anche la disabilità e la perdita di indipendenza. Non si tratta di speculazioni basate su modelli animali, ma di risultati osservazionali confermati su ampie coorti umane nel corso dei decenni.

Le implicazioni pratiche sono dirette. Occorre allenarsi intensamente, soprattutto con esercizi di resistenza; assumere un’abbondante quantità di proteine (Attia ne consiglia circa 2,2 grammi per chilo di peso corporeo al giorno, collocandosi nella fascia alta delle raccomandazioni convenzionali), distribuendole nei vari pasti per stimolare la sintesi proteica muscolare; incrementare il VO2max tramite il lavoro aerobico; dormire bene e affrontare i quattro cavalieri in modo aggressivo con qualsiasi strumento efficace, farmaci compresi.

La scommessa di fondo è chiara: non potendo ancora rallentare l’invecchiamento in modo affidabile, conviene investire le proprie energie per costruire la più grande riserva possibile finché si è in tempo. Bisogna preparare il corpo a un atterraggio brusco, perché tale atterraggio arriverà, che lo si voglia o meno.

La teoria del rallentamento

L’impianto teorico di Longo, sviluppato in decenni di ricerche e illustrato in The Longevity Diet e nelle sue pubblicazioni accademiche, muove da un’osservazione diversa. È l’invecchiamento stesso a innescare a monte tutte le principali patologie letali. Le malattie cardiovascolari, i tumori, la neurodegenerazione e le patologie metaboliche diventano drasticamente più comuni con l’avanzare dell’età. Rallentando il processo di base, si posticiperebbe la comparsa di tutte queste malattie in un colpo solo.

Anche in questo caso, le prove relative al rallentamento dell’invecchiamento negli animali sono innegabilmente solide. La restrizione calorica prolunga la vita in diverse specie, così come le diete a basso contenuto proteico o la somministrazione di rapamicina aumentano la longevità nei topi. Il digiuno periodico e la dieta mima-digiuno inducono cambiamenti favorevoli nei biomarcatori umani. Queste scoperte convergono su un ristretto gruppo di vie metaboliche (mTOR, IGF-1, AMPK, autofagia) che sembrano fungere da vere e proprie leve per modulare l’invecchiamento.

Le implicazioni pratiche sono assai diverse da quelle di Attia. Longo raccomanda un apporto proteico moderato nella mezza età (circa 0,8 g/kg di peso corporeo, una quota inferiore a quella necessaria per massimizzare la massa muscolare), seguendo una curva a “U” che torna a salire dopo i 65 o 70 anni per prevenire la sarcopenia. Consiglia una dieta mima-digiuno di 5 giorni più volte l’anno, in grado di produrre alterazioni metaboliche e dei biomarcatori simili a quelle di digiuni più prolungati, ma senza la totale penalizzazione legata alla perdita muscolare. Suggerisce inoltre un’alimentazione prevalentemente a base vegetale con l’aggiunta di pesce, mostrandosi apertamente scettico verso un apporto proteico costantemente elevato a causa delle implicazioni legate all’attivazione cronica del segnale mTOR.

La scommessa di fondo è che sia effettivamente possibile rallentare l’invecchiamento in modo significativo con gli strumenti già a disposizione, e che l’attivazione cronica di mTOR, derivante da un’alimentazione iperproteica costante, rappresenti un costo reale pagato in cambio di benefici muscolari a breve termine. Il monito è di non barattare un potenziale meccanismo antinvecchiamento per un bicipite ben in vista.

La versione più ambiziosa: l’inversione

Sinclair si colloca nella fazione del rallentamento, ma all’estremo più ambizioso. La sua visione, sviluppata nella Teoria dell’Informazione dell’Invecchiamento, postula che invecchiare non significhi semplicemente accumulare danni. Si tratta piuttosto di una perdita di informazioni epigenetiche, nello specifico di quelle etichette chimiche che indicano a ciascuna cellula quale debba essere la sua natura e come debba comportarsi. Ripristinando tali informazioni, si ripristinerebbe la funzionalità giovanile.

Questa è più di una semplice teoria. Nel 2020, il gruppo di ricerca di Sinclair ha dimostrato che l’inserimento di tre dei quattro fattori di riprogrammazione di Yamanaka (chiamati OSK) negli occhi dei topi ha ripristinato la vista in esemplari anziani e in animali con lesioni al nervo ottico. Il meccanismo non consiste nel sostituire le cellule danneggiate, ma nel riportare quelle esistenti a uno stato funzionale più giovane. Gli studi successivi sui primati non umani hanno dato esito positivo. Nel gennaio 2026, la FDA ha autorizzato una sperimentazione di Fase 1 di questo approccio sugli esseri umani, condotta da Life Biosciences, l’azienda biotecnologica co-fondata dallo stesso Sinclair. La terapia prende il nome di ER-100 e lo studio clinico coinvolgerà pazienti affetti da glaucoma e da una forma di ictus del nervo ottico chiamata NAION. I primi risultati sono attesi tra la fine del 2026 e l’inizio del 2027.

Sinclair ha chiarito esplicitamente che la vista è solo il punto di partenza. Se la riprogrammazione funziona nelle cellule retiniche, l’approccio dovrebbe essere generalizzabile. La sua scommessa a lungo termine è che nel giro di uno o due decenni disporremo di terapie in grado di invertire sistemicamente l’invecchiamento cellulare.

Qualora avesse ragione, l’intera impalcatura di questo articolo cambierebbe. Che senso avrebbe allenarsi duramente per costruire riserve fisiche, se ogni pochi anni si potessero riportare le cellule a uno stato giovanile? Se invece si sbagliasse, la sua scommessa apparirà come un atto di presunzione che ha distolto un’intera generazione di biohacker dalle pratiche fondamentali.

I veri punti di disaccordo

I grandi disaccordi si riducono a tre punti essenziali:

Proteine. Attia consiglia di assumerne in abbondanza e con frequenza, specialmente con l’avanzare dell’età. Longo ne suggerisce un consumo minore, soprattutto nella mezza età, privilegiando le fonti vegetali. Sinclair è in gran parte allineato con Longo, pur essendo meno prescrittivo. La spaccatura riguarda la valutazione se i benefici muscolari derivanti da un alto apporto proteico valgano l’attivazione cronica di mTOR che ne consegue. Per Attia la risposta è ovviamente affermativa, poiché a settant’anni ciò che conta è la muscolatura. Per Longo la risposta è negativa, in quanto l’attivazione cronica di mTOR accelera l’invecchiamento stesso.

Digiuno. Attia è diventato pubblicamente più scettico nei confronti del digiuno, se non come mero strumento di restrizione calorica, sollevando preoccupazioni per la perdita di massa muscolare durante i digiuni prolungati. Longo ci ha costruito sopra la propria carriera, rendendo la dieta mima-digiuno il suo intervento per eccellenza. A fronte degli stessi dati, l’interpretazione diverge: Attia attribuisce un peso maggiore al costo della perdita muscolare, mentre Longo valorizza i benefici dell’autofagia e del ripristino metabolico.

Rapamicina. Attia ne fa uso personale ma si è mostrato cauto nei commenti pubblici, specialmente dopo il recente studio RAPA-EX-01 trattato nell’articolo su mTOR. La fazione di Longo tende a considerarla uno degli strumenti farmacologici più promettenti, mentre Sinclair si è generalmente mostrato molto ottimista al riguardo.

Esiste poi un disaccordo minore, ma concreto, sulla massa muscolare in sé. Per Attia, lo sviluppo muscolare è lo scopo principale. Per Longo, i muscoli sono importanti come difesa contro la fragilità, ma non vale la pena perseguirne la crescita se ciò richiede un’alimentazione iperproteica costante capace di compromettere il meccanismo antinvecchiamento di base. Di fatto, i due studiosi non stanno nemmeno ottimizzando per lo stesso obiettivo.

I primi dati concreti

Lo studio RAPA-EX-01, analizzato in dettaglio nell’articolo su mTOR, rappresenta la prima prova di un confronto diretto in questo dibattito. Gli anziani a cui è stata somministrata rapamicina settimanalmente in concomitanza con un programma di allenamento si sono adattati peggio rispetto a chi ha ricevuto il placebo. Entrambi i gruppi hanno registrato miglioramenti, ma quello trattato con rapamicina è migliorato in misura minore. Ogni endpoint secondario puntava nella medesima direzione.

Non si tratta di un colpo del ko. Lo studio era di piccole dimensioni (40 persone), di breve durata (13 settimane) e incentrato sui risultati muscolari anziché sulla mortalità. Tuttavia, costituisce il primo segnale concreto che il farmaco più discusso dai sostenitori del rallentamento possa interferire direttamente con il risultato più ambito dai teorici della resilienza. Le due scommesse non avrebbero dovuto essere in conflitto diretto, eppure potrebbero esserlo.

L’argomentazione del rischio asimmetrico

Ecco a quale conclusione giunge questa analisi.

Le tre fazioni non poggiano su un uguale peso probatorio. I pilastri di Attia si fondano su decenni di epidemiologia umana che dimostrano come la muscolatura, la forma fisica, il sonno e la salute metabolica siano predittivi della mortalità e della qualità della vita. Gli interventi di Longo sono supportati da ampi studi sugli animali e da alcuni studi clinici randomizzati (RCT) sui biomarcatori umani, ma mancano di dati a lungo termine sulla mortalità nell’uomo. La riprogrammazione di Sinclair è essenzialmente in fase preclinica, con uno studio di Fase 1 prossimo alla pubblicazione dei risultati.

Fazioni diverse, gradini diversi sulla scala delle evidenze scientifiche.

Anche i rischi sono asimmetrici. Se Attia avesse ragione e si seguissero i dettami di Longo, si potrebbe arrivare ai settant’anni più fragili del necessario. Se invece avesse ragione Longo e si seguisse Attia, si potrebbero perdere ipotetici anni di vita in più. La fragilità e la non autosufficienza tra i settanta e gli ottant’anni rappresentano una prospettiva nota, comune e devastante. Rinunciare a un’ipotetica estensione della vita è un prezzo decisamente meno gravoso da pagare.

Pertanto, alla luce delle prove attuali, l’approccio di Attia rappresenta la scommessa più sicura. Non perché Longo e Sinclair abbiano torto (potrebbero benissimo aver ragione), ma perché il costo di una scommessa persa dalla loro parte è superiore al costo di una scommessa persa seguendo Attia.

Questo non significa liquidare la fazione del rallentamento. Significa piuttosto considerare i loro interventi come scommesse da monitorare, non come prassi predefinite da adottare ciecamente. Chi desidera praticare il digiuno periodico può farlo tranquillamente; lo stesso vale per chi vuole provare la dieta mima-digiuno una o due volte l’anno. Queste pratiche, tuttavia, restano opzioni da aggiungere a una base solida ma ordinaria, non sostituti di essa.

Cosa potrebbe cambiare questo scenario

Il calcolo del rischio asimmetrico dipende dallo stato attuale delle evidenze, che potrebbe mutare. Ecco alcuni elementi da tenere d’occhio nei prossimi due o tre anni:

I risultati della Fase 1 di Sinclair. Se la terapia ER-100 dovesse produrre un miglioramento visivo significativo negli esseri umani con un profilo di sicurezza immacolato, la validità della riprogrammazione come intervento reale ne uscirebbe notevolmente rafforzata. Un fallimento o gravi problemi di sicurezza farebbero invece compiere un netto passo indietro all’intero settore.

Studi più ampi sulla rapamicina. Lo studio RAPA-EX-01 era di dimensioni ridotte. Sono in arrivo nuove sperimentazioni e uno studio più vasto con un follow-up più lungo potrebbe confermare le preoccupazioni sull’adattamento muscolare, oppure dimostrare che schemi posologici differenti permettono di aggirare il problema.

Dati a lungo termine sulla dieta mima-digiuno. Il gruppo di Longo dispone di buoni dati a breve termine sui biomarcatori relativi a questo regime alimentare. Qualora arrivassero dati a lungo termine sulla mortalità, il quadro cambierebbe radicalmente.

Biomarcatori di longevità validati. Al momento non è possibile misurare direttamente se un intervento stia effettivamente rallentando l’invecchiamento. Se gli orologi epigenetici o i punteggi di invecchiamento multi-omici diventassero abbastanza affidabili da permettere di agire di conseguenza, l’intero campo diventerebbe più empirico e molto meno ideologico. (Il prossimo pezzo di questa serie spiega esattamente perché non siano ancora sufficientemente affidabili).

Se alcuni di questi sviluppi dovessero dare ragione alla fazione del rallentamento, la conclusione di questo articolo cambierebbe. Per ora, rimane invariata.

Un avvertimento

La maggior parte delle persone che leggono queste righe non si trova realmente a dover scegliere tra Attia e Longo. Si trova a scegliere tra allenarsi e non allenarsi, tra cucinare e ordinare cibo a domicilio, tra dormire sette ore oppure cinque, tra cibo vero e alimenti processati. Il beneficio marginale che deriva dal fare le scelte giuste in questi ambiti di base oscura del tutto il vantaggio di schierarsi dalla parte corretta in un dibattito scientifico ancora irrisolto.

Il discorso sulla longevità può trasformarsi in una scusa per evitare le pratiche più noiose. Leggere l’ennesima trascrizione di un podcast sui protocolli per la rapamicina è più facile che andare a letto alle dieci di sera. Ottimizzare la propria scorta di integratori è meno faticoso che andare in palestra quattro volte a settimana. Lo scontro ai vertici del settore è affascinante, ma passa in secondo piano rispetto alla domanda fondamentale: si stanno mettendo in pratica le abitudini su cui tutte e tre le fazioni concordano?

La versione onesta dell’intero articolo è questa: se si rispettano le regole di base, la scommessa che si sceglie di fare avrà probabilmente meno importanza di quanto si creda. Se invece si trascurano le basi, la scommessa che si fa non ha alcuna importanza.

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References

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2. Longo, V.D. (2018). The Longevity Diet. Avery. https://www.valterlongo.com/the-longevity-diet-book/
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